FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
El bromuro de Aclidinio es un agente antimuscarínico de acción prolongada,que a menudo se conoce como anticolinérgico. Tiene afinidad similar a los subtipos de receptores muscarínicos M1 a M5. En las vías respiratorias, presenta efectos farmacológicos a través de la inhibición del receptor M3 en el músculo liso que conduce a la broncodilatación. La naturaleza competitiva y reversible del antagonismo se demostró con receptores de origen humano y animal y órganos aislados preparations.In en estudios preclínicos in vitro e in vivo, la prevención de los efectos de la broncoconstricción inducidos por acetilcolina fue dependiente de la dosis y duró más de 24 horas.Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. La broncodilatación que sigue a la inhalación de bromuro de aclidinio es predominantemente un efecto específico del sitio.
Farmacodinámica
Efectos cardiovasculares
En un estudio exhaustivo del intervalo QT, se administraron 200 mcg y 800 mcg de TUDORZAPRESSAIR a voluntarios sanos una vez al día durante 3 días; no se observaron efectos sobre la prolongación del intervalo QT utilizando métodos de corrección de la frecuencia cardíaca QTcF.
Además, se evaluó el efecto de TUDORZA PRESSAIR sobre el cardiacritmo en 336 pacientes con EPOC, 164 pacientes recibieron aclidiniumbromuro de 400 mcg dos veces al día y 172 pacientes recibieron placebo, mediante monitorización de 24 hrHolter. No se observaron efectos clínicamente significativos sobre el ritmo cardíaco.
Farmacocinética
Absorción
La biodisponibilidad absoluta del bromuro de aclidinio es aproximadamente del 6% en voluntarios sanos. Tras la administración de 400 mcg de bromuro de aclidinio por inhalación oral dos veces al día en sujetos sanos, se observaron niveles plasmáticos máximos estables en los 10 minutos siguientes a la inhalación.Distribución
Distribución
El bromuro de aclidinio muestra un volumen de distribución aproximado de 300 L tras la administración intravenosa de 400 mcg en humanos.
Metabolismo
Los estudios clínicos de farmacocinética, incluido un estudio de equilibrio de masa, indican que la principal vía de metabolismo del aclidiniumbromuro es la hidrólisis, que se produce química y enzimáticamente por las esterasas.El bromuro de aclidinio se hidroliza rápida y extensamente a sus derivados alcohólicos y ditienilglicólicosácidos, ninguno de los cuales se une a los receptores muscarínicos y son devoidosde la actividad farmacológica.
Por lo tanto, debido a los bajos niveles plasmáticos alcanzados a dosis clínicamente relevantes, no se espera que el bromuro de aclidinio y sus metabolitos alteren la disposición de los fármacos metabolizados por las enzimas cyp450 humanas.Eliminación
El aclaramiento total fue de aproximadamente 170 L/h tras una dosis intravenosa de bromuro de aclidinio en voluntarios jóvenes sanos con una variabilidad interindividual del 36%. Bromuro deaclidinio radiomarcado administrado por vía intravenosa se administró a voluntarios sanos y se metabolizó ampliamente con un 1% excretado como aclidinio inalterado. Aproximadamente del 54% al 65% de la radiactividad se excretó en orina y del 20% al 33% de la dosis se excretó en heces. Los resultados combinados indicaron que casi toda la dosis de bromuro de aclidinio se eliminó por hidrólisis. Después de la inhalación de polvo seco, la excreción urinaria de clidinio es de aproximadamente el 0,09% de la dosis y la semivida efectiva estimada es de 5 a 8 horas.
Interacciones medicamentosas
No se realizaron estudios formales de interacciones medicamentosas. Los estudios por invitación en los que se utilizaron microsomas hepáticos humanos indicaron que el bromuro de aclidinio y sus metabolitos principales no inhiben el CYP450, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,2D6, 2E1, 3A4/5 o 4A9/11 a concentraciones hasta 1.000 veces superiores a la concentración máxima de plasma que se espera alcanzar con la dosis terapéutica. Por lo tanto, es poco probable que el bromuro de aclidinio cause interacciones medicamentosas relacionadas con el CYP450 .
Poblaciones específicas
Pacientes de edad avanzada
El perfil farmacocinético del bromuro de aclidinio y sus metabolitos principales se evaluó en 12 pacientes de edad avanzada con EPOC (de 70 años o más) en comparación con una cohorte más joven de 12 pacientes con EPOC (40-59 años) a los que se administraron 400 mcg de bromuro de aclidinio una vez al día durante 3 días a través de inhalation.No se observaron diferencias clínicamente significativas en la exposición sistémica (AUC y Cmax) cuando se compararon los dos grupos. No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada .
Insuficiencia renal
El impacto de la enfermedad renal sobre la farmacocinética del bromuro de clidinio se estudió en 18 sujetos con insuficiencia renal leve, moderada o severa. La exposición sistémica (AUC y Cmax) al bromuro de aclidinio y a sus metabolitos principales tras dosis únicas de 400 mcg de bromuro de aclidinio fue similar en pacientes con insuficiencia renal en comparación con 6 sujetos de control sanos compatibles. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal .
Insuficiencia hepática
No se estudiaron los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética del bromuro de aclidinio. Sin embargo,no se espera que la insuficiencia hepática tenga una influencia relevante en la farmacocinética del bromuro de aclidinio, ya que se metaboliza predominantemente por hidrólisis química y enzimática en productos que no se unen a los receptores muscarínicos .
Estudios clínicos
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)
El programa de desarrollo clínico de TUDORZA PRESSAIR incluyó un ensayo de rango de dosis (Ensayo A) para la selección de la dosis nominal y tres ensayos de función pulmonar confirmatorios (Ensayos B, C y D). Dos ensayos adicionales de función pulmonar (Ensayos E y F) con bromuro de aclidinio solo y como parte de una combinación de dosis fija también proporcionaron información sobre el efecto de Tudorza PRESSAIR en la puntuación total del Cuestionario Respiratorio de St.George (SGRQ) en comparación con placebo. En un estudio a largo plazo de hasta 3 años (Ensayo G)se evaluó el efecto de TUDORZA PRESSAIR en los acontecimientos cardiovasculares adversos mayores y en las exacerbaciones de la EPOC.
Ensayo de rango de dosis
El ensayo A (NCT01120093) fue un ensayo cruzado aleatorizado, doble ciego,controlado con placebo, controlado con activo, con períodos de tratamiento de 7 días separados por períodos de lavado de 5 días. En el ensayo A se incluyeron 79 pacientes con diagnóstico clínico de EPOC de 40 años de edad o más, con antecedentes de tabaquismo de al menos 10 paquetes-año, con un volumen espiratorio forzado en un segundo(FEV1) de al menos 30% y menos del 80% del valor normal previsto, y una relación del FEV1 sobre la capacidad vital forzada (FEV1/FVC) de menos de 0,7. El ensayo incluyó dosis de TUDORZA PRESSAIR de 400 mcg, 200 mcg y 100 mcg dos veces al día, control activo de formoterol y placebo. El ensayo A demostró que el efecto sobre el VEF1 y el VEF1 en serie en pacientes tratados con las dosis de TUDORZA PRESSAIR 100 mcg dos veces al día y 200 mcg dos veces al día fue menor en comparación con los pacientes tratados con la dosis de TUDORZA PRESSAIR 400 mcg dos veces al día (Figura 1).
Figura 1: Cambio desde el valor basal en el VEF1 A lo largo del tiempo(antes y después de la administración del medicamento del estudio) en la Semana 1 en el Ensayo A
Ensayos confirmatorios
Los ensayos B (NCT00891462), C (NCT01045161) y D (NCT01001494)fueron tres ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes con ECOPD. Los ensayos B y C duraron 3 meses y el ensayo D, 6 meses de induración. En estos ensayos se inscribieron 1.276 pacientes con diagnóstico clínico de ECOPD, incluidos bronquitis crónica y enfisema, mayores de 40 años, antecedentes de tabaquismo de al menos 10 paquetes-año, un FEV1 de al menos 30% y menos de 80% del valor normal previsto, y una proporción de FEV1/FVC inferior a 0,7; 59% eran hombres y 93% eran caucásicos.
Estos ensayos clínicos evaluaron TUDORZA PRESSAIR 400 mcgtwice diarios (636 pacientes) y placebo (640 pacientes). TUDORZA PRESSAIR 400 mcgresultó en una mayor broncodilatación estadísticamente significativa medida por el cambio desde el valor basal en el VEF1 matutino previo a la dosis a las 12 semanas (el principal punto de eficacia) en comparación con placebo en los tres ensayos (Tabla 2).
Tabla 2: Cambio desde el valor basal en el FEV1 valle (L) a la semana 12
Se realizaron evaluaciones espirométricas seriadas durante horas diurnas en un subgrupo de pacientes de los tres ensayos. Los valores FEV1 en serie durante 12 horas para uno de los ensayos de 3 meses (Ensayo B) se muestran en la figura 2. Los resultados de los otros dos ensayos controlados con placebo fueron similares a los del ensayo B.
La mejoría de la función pulmonar se mantuvo durante 12 horas después de una dosis única y fue constante durante el periodo de tratamiento de 3 o 6 meses.
Figura 2: VEF1 medio A lo largo del Tiempo (antes y después de la administración del medicamento del estudio) en el Día 1 y la Semana 12 en Subgrupos de pacientes que participaron en el Subestudio de Espirometría Seriada de 12 horas para el Ensayo B (un Estudio controlado con Placebo de 3 meses)
En todos los pacientes de los ensayos B, C y D, después de la primera dosis el Día 1, se evaluaron las mejorías máximas medias en el VEF1, para TUDORZA Pressair relacionadas con el valor basal, y fueron similares en la Semana 12. En los ensayos B y D, pero no en el Ensayo C, los pacientes tratados con TUDORZA PRESSAIR utilizaron menos sangre de rescate diaria durante el ensayo en comparación con los pacientes tratados con placebo.
Los ensayos E (NCT01437397) y F (NCT01462942) fueron dos ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de un producto combinado a dosis fija que contenía bromuro de aclidinio y sus componentes comparados con placebo en pacientes con EPOC, incluyendo bronquitis crónica y enfisema.Los ensayos E y F duraron 6 meses. En estos ensayos se incluyeron 3.421 pacientes con diagnóstico clínico de EPOC, de 40 años de edad o más, con antecedentes de tabaquismo de al menos 10 paquetes de años, con un FEV1 de al menos el 30% y menos del 80%, y una relación de FEV1/FVC inferior a 0,7; el 60,5% eran hombres, el 94,1% eran caucásicos.
El Ensayo de seguridad y Eficacia A Largo Plazo de Hasta 3 años
El Ensayo G (NCT01966107) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego,controlado con placebo de hasta 36 meses de duración que evaluó el efecto de Tudorza PRESSAIR sobre los acontecimientos cardiovasculares adversos mayores y las exacerbaciones de la EPOC en pacientes con EPOC de moderada a muy grave con y sin antecedentes de exacerbaciones de la ECOPD.
El ensayo incluyó a 3.630 pacientes con EPOC, incluidos bronquitis crónica y enfisema, de entre 40 y 91 años de edad, el 58,7% eran masculinos y el 90,7% caucásicos, con un VEF1 medio posbroncodilatador del 47,9% del valor predicho. Todos los pacientes tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular y/o factores de riesgo cardiovascular significativos. Todos los pacientes presentaban EPOC moderada a muy grave. el 60,1% de los pacientes tuvieron al menos una exacerbación previa moderada o grave de la EPOC en los últimos 12 meses desde la visita de detección,y el 39,9% no tenía antecedentes de exacerbación moderada o grave de la EPOC en los últimos 12 meses.
La variable principal de seguridad fue el tiempo hasta la primera aparición de un evento cardiovascular adverso mayor (MACE), definido como cualquiera de los siguientes eventos adjudicados: muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM) no mortal o ictus isquémico no mortal. El estudio se diseñó para incluir un margen de riesgo preespecificado de 1,8 para el hazard ratio de los MACE.
Los resultados del ensayo G, incluyendo cada evento componente de la variable principal compuesta, se muestran en la Tabla 3. La proporción de pacientes con al menos un MACE fue del 3,9% en el grupo TUDORZA PRESSAIR, en comparación con el 4,2% en el grupo placebo. La tasa de incidencia de MACE fue de 2,4 por 100 pacientes-año con TUDORZA PRESSAIR frente a 2,8 por 100 pacientes-año con placebo. El hazard ratio estimado de MACE asociado a TUDORZA PRESSAIR relativo toplacebo fue de 0,89 con un intervalo de confianza del 95% de (0,64-1,23). El límite superior de este intervalo de confianza, 1,23, excluyó un margen de riesgo superior a 1,8. TUDORZA PRESSAIR no fue inferior al placebo en cuanto al riesgo de acontecimientos adversos cardiovasculares mayores.
Tabla 3: Análisis primario de Eventos Adversos Cardiovasculares Mayores Adjudicados (MACE)
La probabilidad acumulada de eventos basada en Kaplan-Meier se presenta en la Figura 3 para el tiempo hasta la primera aparición de la variable principal de Macecompuestos por grupo de tratamiento.
Figure 3: Estimated Cumulative Incidence of First MACE
Exacerbations
Trial G also evaluated the effect of TUDORZA PRESSAIR 400mcg BID on COPD exacerbations. La variable principal de eficacia fue la tasa de exacerbaciones moderadas a graves durante el primer año de tratamiento, definidas como empeoramiento de los síntomas de la EPOC (disnea, tos, esputo) durante al menos 2 días consecutivos que requirieron tratamiento con antibióticos y/o corticosteroides sistémicos o que dieron lugar a hospitalización o a la muerte. En total, el 54,3% de los pacientes con G intrauricular completaron el primer año de tratamiento, y el 9,8% de los pacientes recibieron menos de 12 meses debido al cierre del estudio. TUDORZA PRESSAIR demostró una reducción astáticamente significativa en la tasa de exacerbaciones moderadas a severas de la DPOP durante el primer año en el estudio en un 17% en comparación con placebo (cociente de tasas 0,83; IC del 95%: 0,73 a 0,94; p=0,003). TUDORZA PRESSAIR también demostró una reducción estadísticamente significativa de la tasa de hospitalizaciones en el estudio debido a exacerbaciones de la EPOC durante el primer año en un 28% en comparación con placebo (RR0, 72; IC del 95%: 0,55 a 0,95; p=0,02).
Figura 4: Tiempo hasta la primera exacerbación de COPD moderada o grave (días), análisis en el estudio, Gráfico de Kaplan-Meier (Conjunto de Análisis Completo)
valor p para comparar Aclidinio 400 mcg versus Placebois basado en la prueba de rango logarítmico estratificada según la gravedad basal de la EPOC y el estado de tabaquismo es p = 0,004.
Las curvas de Kaplan-Meier indican que el tiempo hasta la exacerbación moderada o grave de la EPOC en el estudio de firston se retrasó en el grupo de aclidinio 400 mcg en comparación con el grupo de placebo (ver Figura 4). Los pacientes del grupo de 400 mcg de bromuro deaclidinio tuvieron una reducción relativa del 15% del riesgo de exacerbación (HR 0,85; IC del 95%, p=0,004).