podle Marvin et al. shsp se nezávisle vyjadřují nejen v reakci na tepelný šok, ale mají také vývojové role v embryonálních nebo juvenilních stádiích savců, teleost ryby a některé nižší vertebrální genomy. hspb1 (HSP27) je exprimován během stresu a během vývoje embrya, somitů, středního zadního mozku, srdce a čočky u zebrafish. Exprese genu hspb4, který kóduje alfa krystalin, se v čočce výrazně zvyšuje v reakci na tepelný šok.

Upregulace v stressEdit

Produkce vysoké úrovně proteiny tepelného šoku může být také spuštěn v působení různých druhů stresu v oblasti životního prostředí podmínky, jako jsou infekce, zánět, cvičení, vystavení buňky toxinů (ethanol, arsen, stopové kovy a ultrafialové světlo, mezi mnoho jiní), hladovění, hypoxie (nedostatek kyslíku), nedostatek dusíku (v rostlinách), nebo vodní deprivace. V důsledku toho jsou proteiny tepelného šoku také označovány jako stresové proteiny a jejich upregulace je někdy popsána obecněji jako součást stresové reakce.

mechanismus, kterým tepelný šok (nebo jiné stresory prostředí) aktivuje faktor tepelného šoku, byl stanoven u bakterií. Během tepelného namáhání se vnější membránové proteiny (Omp) neskládají a nemohou se správně vložit do vnější membrány. Hromadí se v periplazmatickém prostoru. Tyto Omp jsou detekovány DegS, vnitřní membránovou proteázou, která přenáší signál přes membránu do transkripčního faktoru sigmaE. Některé studie však naznačují, že zvýšení poškozených nebo abnormálních proteinů přináší HSP do činnosti.

Některé bakteriální proteiny tepelného šoku jsou upregulovány prostřednictvím mechanismu zahrnující RNA teploměry jako FourU teploměr, RŮŽE prvek a Hsp90 cis-regulační element.

Petersen a Mitchell zjistili, že v D. melanogaster mírný tepelný šok předčištění, které vyvolává tepelný šok genové exprese (a výrazně zvyšuje přežití po následné vyšší teploty tepelného šoku) postihuje především překlad messenger RNA, spíše než přepis z RNA. Proteiny tepelného šoku jsou také syntetizovány v D. melanogaster během zotavení z dlouhodobého vystavení chladu v nepřítomnosti tepelného šoku. Předúprava mírného tepelného šoku stejného druhu, která chrání před smrtí před následným tepelným šokem, také zabraňuje smrti vystavením chladu.

Role chaperoneEdit

několik proteinů tepelného šoku funguje jako intracelulární chaperony pro jiné proteiny. Hrají důležitou roli v interakcích protein–protein, jako je skládání a pomoc při vytváření správné konformace proteinů (tvar) a prevence nežádoucí agregace proteinů. Tím, že pomáhá stabilizovat částečně rozložené proteiny, pomáhá HSP při transportu proteinů přes membrány v buňce.

někteří členové rodiny HSP jsou exprimováni na nízké až střední úrovni ve všech organismech kvůli jejich zásadní roli v udržování bílkovin.

ManagementEdit

proteiny tepelného šoku se také vyskytují za nestresujících podmínek, jednoduše „monitorují“ buněčné proteiny. Některé příklady jejich role „monitorů“ jsou, že přenášejí staré proteiny do „recyklačního koše“ buňky (proteazom) a pomáhají nově syntetizovaným proteinům správně složit.

tyto činnosti jsou součástí vlastního opravného systému buňky, nazývaného „buněčná stresová odezva „nebo“ odezva tepelného šoku“.

V poslední době existuje několik studií, které naznačují korelaci mezi HSP a dvojfrekvenčním ultrazvukem, jak je prokázáno použitím stroje LDM-MED.

zdá se, že proteiny tepelného šoku jsou náchylnější k vlastní degradaci než jiné proteiny v důsledku pomalého proteolytického působení na sebe.

Cardiovaskularedit

zdá se, že proteiny tepelného šoku hrají významnou kardiovaskulární roli. Hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 a alfa B krystalin byly hlášeny jako role v kardiovaskulatuře.

Hsp90 váže jak endoteliální syntázu oxidu dusnatého, tak rozpustnou guanylátcyklázu, která se zase podílí na vaskulární relaxaci.

Krief et al. hspb7 (cvHSP – kardiovaskulární protein tepelného šoku) je označován jako protein srdečního tepelného šoku. Gata4 je základní gen zodpovědný za srdeční morfogenezi. Reguluje také genovou expresi hspb7 a hspb12. Deplece Gata4 může mít za následek snížené hladiny přepisu hspb7 a hspb12, což by mohlo mít za následek srdeční myopatie u embryí zebrafish, jak pozorovali Gabriel et al.

hspb7 také působí při downregulaci Kupfferových vezikul, která je zodpovědná za regulaci levo-pravé asymetrie srdce u zebrafish. Spolu s hspb7 se hspb12 podílí na stanovení srdeční laterality. Kináza signalizační dráhy buněk oxidu dusnatého, protein kináza G, fosforyluje malý protein tepelného šoku, hsp20. Fosforylace Hsp20 dobře koreluje s relaxací hladkého svalstva a je jedním z významných fosfoproteinů zapojených do procesu. Hsp20 se jeví jako významný ve vývoji fenotypu hladkého svalstva během vývoje. Hsp20 slouží také významnou roli v prevenci agregace trombocytů, srdeční myocytů funkce a prevence apoptózy po ischemické zranění, a funkce kosterních svalů a svalové inzulínové odpovědi.

Hsp27 je hlavní fosfoprotein během kontrakcí žen. Hsp27 funguje v malých svalových migracích a zdá se, že hraje nedílnou roli.

Imunitaeditovat

funkce proteinů tepelného šoku v imunitě je založena na jejich schopnosti vázat nejen celé proteiny, ale také peptidy. Afinita a specificita této interakce je obvykle nízká.

bylo prokázáno, že alespoň některé z HSPs mají tuto schopnost, a to především hsp70, hsp90, gp96 a calreticulin, a jejich peptid-vazebného místa byly identifikovány. V případě gp96 není jasné, zda může vázat peptidy in vivo, i když bylo nalezeno jeho peptidové vazebné místo. Imunitní funkce gp96 však může být nezávislá na peptidech, protože se podílí na správném skládání mnoha imunitních receptorů, jako je TLR nebo integriny.

kromě toho mohou HSP stimulovat imunitní receptory a jsou důležité pro správné skládání proteinů zapojených do prozánětlivých signálních drah.

Funkce antigen presentationEdit

MHCI presentationEdit

Ve zjednodušeném pohledu této dráhy HSPs jsou obvykle nejsou uvedeny: antigenní peptidy jsou generovány v proteazom, transportován do ER přes transportní protein TAP a naloženy na MHCI, který pak prochází sekreční dráhy na plazmatické membráně.

ale HSP hrají důležitou roli při přenosu rozložených proteinů na proteazom a generovaných peptidů na MHCI. Hsp90 se může spojit s proteazomem a převzít generované peptidy. Poté se může spojit s hsp70, který může peptid posunout dále k kohoutku. Po průchodu TAP se stává důležitým ER – kalretikulin váže peptidy a společně s gp96 tvoří peptidový komplex pro MHCI.

toto předávání peptidy je důležité, protože HSP mohou chránit hydrofobní zbytky v peptidech, které by jinak byly problematické ve vodním cytosolu. Také jednoduchá difúze peptidů by byla příliš neúčinná.

MHCII presentationEdit

v prezentaci MHCII se HSP podílejí na endocytóze závislé na klathrinu. Také když jsou HSP extracelulární, mohou vést své přidružené peptidy do dráhy MHCII, i když není známo, jak se odlišují od křížově prezentovaných (viz níže).

Autofagyedit

HSP se podílejí na klasické makroautofagii, kdy jsou proteinové agregáty uzavřeny dvojitou membránou a následně degradovány. Oni jsou také zapojeny do speciální typ autofagie názvem „garde-zprostředkovaná autofagie“, kdy umožňují cytosolové proteiny se dostat do lysosomů.

Cross-presentationEdit

Když HSPs jsou extracelulární, se mohou vázat na specifické receptory na dendritických buněk (DC), a podporovat cross-prezentaci svých provádí peptidy. Nejdůležitějšími receptory v tomto případě jsou vychytávací receptory, zejména SRCI a LOX-1. CD91 scavenger receptor byl dříve navržen jako společný HSP receptor. Nyní je však jeho význam kontroverzní, protože většina typů DC nevyjadřuje CD91 v příslušných množstvích a vazebná kapacita pro mnoho HSP nebyla prokázána. Stimulace některých receptorů vychytávačů může dokonce vést k imunosupresi, to je případ SRA.

LOX-1 a SRCI při stimulaci vedou HSP s přidruženými peptidy do křížové prezentace. LOX-1 váže hlavně hsp60 a hsp70. SRCI je nyní považován za běžný proteinový receptor tepelného šoku, protože se váže na hsp60, hsp70, hsp90, hsp110, gp96 a GRP170.

význam pro tento typ zkřížené prezentace je vysoký zejména u nádorové imunosurveilance. Díky HSP je vázaný peptid chráněn proti degradaci v kompartmentech dendritických buněk a účinnost křížové prezentace je vyšší. Také internalizace HSP-peptidového komplexu je účinnější než internalizace rozpustných antigenů. Nádorové buňky obvykle vyjádřit jen málo neo-antigeny, které mohou být terčem imunitního systému a také ne všechny nádorové buňky je vyjádřit. Z tohoto důvodu je množství nádorových antigenů omezeno a vysoká účinnost křížové prezentace je nezbytná pro upevnění silné imunitní odpovědi.

Hsp70 a hsp90 se také podílejí intracelulárně na cytosolické cestě zkřížené prezentace, kde pomáhají antigenům dostat se z endosomu do cytosolu.

proteiny tepelného šoku jako molekulární vzorce spojené s poškozením

extracelulární proteiny tepelného šoku mohou být imunitou snímány jako molekulární vzorce spojené s poškozením (DAMPs). Jsou schopni komunikovat s vzor uznání receptory jako TLR2 nebo TLR4 a aktivovat antigen prezentující buňky pomocí upregulace kostimulační molekuly (CD80, CD86, CD40), MHC molekul a prozánětlivých a Th1 cytokinů.

Heat-shock proteiny, může signalizovat také prostřednictvím scavenger receptory, které můžete buď spojit s TLRs, nebo aktivaci prozánětlivých intracelular dráhy jako MAPK nebo NF-kB. S výjimkou SRA, která reguluje imunitní odpověď.

Jak heat-shock proteiny, dostat se do extracelulární spaceEdit

Heat-shock proteiny mohou být vylučován z buňky imunitního systému nebo nádorové buňky tím, že non-kanonický sekrece dráhy, nebo bez vůdce cestu, protože nemají vůdce peptid, který orientovat proteinů do endoplazmatického retikula. Nekanonická sekrece může být podobná sekreci, která se vyskytuje u IL1b, a je vyvolána stresovými podmínkami.

Další možností je uvolňování HSP během buněčné nekrózy nebo sekrece HSP v exosomech. Během speciálních typů apoptotické buněčné smrti (například indukované některými chemoterapeutiky) se HSP mohou objevit také na extracelulární straně plazmatické membrány.

existuje debata o tom, jak dlouho může HSP udržet svůj peptid v extracelulárním prostoru, alespoň pro Hsp70 je komplex s peptidem poměrně stabilní.

úloha extracelulárních HSP může být různá. Hodně záleží na tom, zda HSP stimulují imunitní systém nebo potlačují imunitu. Mohou podporovat odpovědi Th17, Th1, Th2 nebo Treg v závislosti na buňkách prezentujících antigen.

výsledkem je, že klinické použití proteinů tepelného šoku je jak při léčbě rakoviny (posílení imunitní odpovědi), tak při léčbě autoimunitních onemocnění (potlačení imunity).

LensEdit

Alfa crystallin (α4 – crystallin) nebo hspb4 je zapojen do vývoje objektivu v danio pruhované, jak je vyjádřil v reakci na teplotní šok v Zebrafish embryo v jeho vývojových fázích.