ifølge Marvin et al. shsp ‘ er udtrykker uafhængigt ikke kun i varmechokrespons, men har også udviklingsroller i embryonale eller unge stadier af pattedyr, teleostfisk og nogle lavere vertebrale genomer. hspb1 (HSP27) udtrykkes under stress og under udvikling af embryo, somitter, midt baghjernen, hjerte og linse i sebrafisk. Ekspression af hspb4-genet, som koder for Alfa-krystallin, øges betydeligt i linsen som reaktion på varmechok.

opregulering i stressEdit

produktion af høje niveauer af varmechokproteiner kan også udløses ved eksponering for forskellige former for miljømæssige stressforhold, såsom infektion, betændelse, motion, eksponering af cellen for toksiner (ethanol, arsen, spormetaller og ultraviolet lys, blandt mange andre), sult, hypoksi (iltmangel), kvælstofmangel (i planter) eller vandmangel. Som en konsekvens omtales varmechokproteinerne også som stressproteiner, og deres opregulering beskrives undertiden mere generelt som en del af stressresponsen.

mekanismen, hvormed varmechok (eller andre miljøstressorer) aktiverer varmechokfaktoren, er blevet bestemt i bakterier. Under varmestress foldes ydre membranproteiner (OMP ‘ er) ikke og kan ikke indsættes korrekt i den ydre membran. De akkumuleres i det periplasmiske rum. Disse OMP ‘ er detekteres af DegS, en indre membranprotease, der passerer signalet gennem membranen til sigmae-transkriptionsfaktoren. Nogle undersøgelser antyder imidlertid, at en stigning i beskadigede eller unormale proteiner bringer HSP ‘ er til handling.

nogle bakterielle varmechokproteiner opreguleres via en mekanisme, der involverer RNA-termometre såsom FourU-termometeret, ROSENELEMENTET og Hsp90 cis-regulerende element.Petersen og Mitchell fandt det i D. melanogaster en mild varmechok-forbehandling, der inducerer varmechokgenekspression (og i høj grad forbedrer overlevelsen efter et efterfølgende varmechok med højere temperatur) påvirker primært translation af messenger RNA snarere end transkription af RNA. Varmechokproteiner syntetiseres også i D. melanogaster under genopretning fra langvarig udsættelse for kulde i fravær af varmechok. En mild varmechok forbehandling af samme art, der beskytter mod død fra efterfølgende varmechok, forhindrer også døden i at blive udsat for kulde.

rolle som chaperoneredit

flere varmechokproteiner fungerer som intracellulære chaperoner for andre proteiner. De spiller en vigtig rolle i protein–protein-interaktioner såsom foldning og hjælp til etablering af korrekt proteinkonformation (form) og forebyggelse af uønsket proteinaggregering. Ved at hjælpe med at stabilisere delvist udfoldede proteiner hjælper HSP ‘ er med at transportere proteiner over membraner i cellen.

Nogle medlemmer af HSP-familien udtrykkes ved lave til moderate niveauer i alle organismer på grund af deres væsentlige rolle i proteinvedligeholdelse.

ManagementEdit

varmechokproteiner forekommer også under ikke-stressende forhold, blot “overvågning” af cellens proteiner. Nogle eksempler på deres rolle som “skærme” er, at de bærer gamle proteiner til cellens “genbrugsbakke” (proteasom), og de hjælper nyligt syntetiserede proteiner med at folde ordentligt.

disse aktiviteter er en del af en celles eget reparationssystem, kaldet “cellular stress response” eller “heat-shock response”.

for nylig er der flere undersøgelser, der antyder en sammenhæng mellem HSP ‘ er og ultralyd med dobbelt frekvens som demonstreret ved brug af LDM-med-maskine.

varmechokproteiner synes at være mere modtagelige for selvforringelse end andre proteiner på grund af langsom proteolytisk virkning på sig selv.

CardiovascularEdit

varmechokproteiner ser ud til at tjene en betydelig kardiovaskulær rolle. Hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 og alpha B crystallin er alle blevet rapporteret at have roller i hjerte-kar-systemet.

Hsp90 binder både endotel-nitratsyntase og opløselig guanylatcyclase, som igen er involveret i vaskulær afslapning.

Krief et al. henvist hspb7 (cvhsp-kardiovaskulær Varmechokprotein) som hjertechokprotein. Gata4 er et essentielt gen, der er ansvarlig for hjertemorfogenese. Det regulerer også genekspression af hspb7 og hspb12. Gata4-udtømning kan resultere i reducerede transkriptionsniveauer af hspb7 og hspb12, og dette kan resultere i hjertemyopatier i sebrafiskembryoner som observeret af Gabriel et al.

hspb7 virker også i nedregulering af Kupffer vesikler, som er ansvarlig for regulering af venstre-højre asymmetri af hjerte i sebrafisk. Sammen med hspb7 er hspb12 involveret i bestemmelse af hjertets lateralitet. En kinase af signalvejen for salpetersyre, proteinkinase G, phosphorylerer et lille varmechokprotein, hsp20. Hsp20 phosphorylering korrelerer godt med glat muskelafslapning og er et signifikant phosphoprotein involveret i processen. Hsp20 forekommer signifikant i udviklingen af den glatte muskelfænotype under udvikling. Hsp20 tjener også en væsentlig rolle i forebyggelsen af blodpladeaggregering, hjertemyocytfunktion og forebyggelse af apoptose efter iskæmisk skade og skeletmuskelfunktion og muskelinsulinrespons.

Hsp27 er et stort fosfoprotein under kvinders sammentrækninger. Hsp27 fungerer i små muskelvandringer og ser ud til at tjene en integreret rolle.

Immunitetredit

funktion af varmechokproteiner i immunitet er baseret på deres evne til at binde ikke kun hele proteiner, men også peptider. Affiniteten og specificiteten af denne interaktion er typisk lav.

det blev vist, at i det mindste nogle af HSP ‘ erne besidder denne evne, hovedsageligt hsp70, hsp90, gp96 og calreticulin, og deres peptidbindingssteder blev identificeret. I tilfælde af gp96 er det ikke klart, om det kan binde peptider in vivo, selvom dets peptidbindingssted er fundet. Men gp96 immunfunktion kan være peptiduafhængig, fordi den er involveret i korrekt foldning af mange immunreceptorer, som TLR eller integriner.

bortset fra det kan HSP ‘ er stimulere immunreceptorer og er vigtige i korrekt foldning af proteiner involveret i proinflammatoriske signalveje.

funktion i antigenpræsentationredit

MHCI-præsentationredit

i den forenklede visning af denne vej nævnes HSP ‘ er normalt ikke: antigene peptider genereres i proteasom, transporteres ind i er gennem proteintransportør TAP og indlæses på MHCI, som derefter går gennem sekretorisk vej på plasmamembran.

men HSP ‘ er spiller en vigtig rolle i overførsel af udfoldede proteiner til proteasom og genererede peptider til MHCI. Hsp90 kan associere med proteasom og overtage genererede peptider. Bagefter kan det associeres med hsp70, som kan tage peptidet videre til hanen. Efter at have passeret gennem hanen bliver en er chaperons vigtig – calreticulin binder peptider og sammen med gp96 danner peptidbelastningskompleks for mhci.

denne overdragelse med peptider er vigtig, fordi HSP ‘ er kan beskytte hydrofobe rester i peptider, som ellers ville være problematiske i akvatisk cytosol. Også simpel diffusion af peptider ville være for ineffektiv.

mhcii-præsentationredit

I mhcii-præsentation er HSP ‘ er involveret i clathrinafhængig endocytose. Også når HSP ‘ er er ekstracellulære, kan de lede deres associerede peptider ind i MHCII-vej, selvom det ikke vides, hvordan de skelnes fra de krydspræsenterede (se nedenfor).

AutophagyEdit

HSP ‘ er er involveret i klassisk makroautofagi, når proteinaggregater er lukket af dobbelt membran og nedbrydes bagefter. De er også involveret i speciel type autofagi kaldet “chaperonmedieret autofagi”, når de gør det muligt for cytosoliske proteiner at komme ind i lysosomer.

Krydspræsentationredit

Når HSP ‘ er er ekstracellulære, kan de binde til specifikke receptorer på dendritiske celler (DC) og fremme krydspræsentation af deres transporterede peptider. De vigtigste receptorer i dette tilfælde er scavenger receptorer, hovedsagelig SRECI og loks-1. CD91 scavenger receptor er tidligere blevet foreslået som den fælles HSP-receptor. Men nu er dens relevans kontroversiel, fordi størstedelen af DC-typer ikke udtrykker CD91 i relevante mængder, og bindingskapaciteten for mange HSP ‘ er er ikke bevist. Stimulering af nogle scavenger-receptorer kan endda resultere i immunsuppression, dette er tilfældet for Sra.1 og SRECI, når de stimuleres, styrer HSP ‘ er med deres tilknyttede peptider til krydspræsentation. Loks-1 binder hovedsageligt hsp60 og hsp70. SRECI betragtes nu af den fælles varmechokproteinreceptor, fordi den binder hsp60, hsp70, hsp90, hsp110, gp96 og GRP170.

relevansen for denne type krydspræsentation er høj, især ved tumor-immunovervågning. Takket være HSP er det bundne peptid beskyttet mod nedbrydning i dendritiske cellerum, og effektiviteten af krydspræsentation er højere. Internalisering af HSP-peptidkomplekset er også mere effektivt end internalisering af opløselige antigener. Tumorceller udtrykker normalt kun et par neo-antigener, som kan målrettes af immunsystemet, og heller ikke alle tumorceller udtrykker dem. På grund af det er mængden af tumorantigener begrænset, og høj effektivitet af krydspræsentation er nødvendig for at montere stærkt immunrespons.

Hsp70 og hsp90 er også involveret intracellulært i cytosolisk vej til krydspræsentation, hvor de hjælper antigener med at komme fra endosomet ind i cytosolen.

varmechokproteiner som skadesassocierede molekylære mønsterredit

ekstracellulære varmechokproteiner kan registreres af immuniteten som skadesassocierede molekylære mønstre (dæmpninger). De er i stand til at interagere med mønstergenkendelsesreceptorer som TLR2 eller TLR4 og aktivere antigenpræsenterende celler ved opregulering af co-stimuleringsmolekyler (CD80, CD86, CD40), MHC-molekyler og proinflammatoriske og Th1 cytokiner.

varmechokproteiner kan også signalere gennem scavenger-receptorer, som enten kan associeres med TLR ‘ er eller aktivere proinflammatoriske intracelulære veje som MAPK eller NF-kB. Med undtagelse af SRA, som nedregulerer immunrespons.

hvordan varmechokproteiner kommer ind i ekstracellulært rumrediger

varmechokproteiner kan udskilles fra immunceller eller tumorceller ved ikke-kanonisk sekretionsvej eller lederløs vej, fordi de ikke har lederpeptidet, som navigerer proteiner ind i endoplasmatisk retikulum. Den ikke-kanoniske sekretion kan svare til den, der forekommer for IL1b, og den induceres af stressbetingelser.

en anden mulighed er frigivelse af HSP ‘er under cellenekrose eller sekretion af HSP’ er i eksosomer. Under særlige typer apoptotisk celledød (for eksempel induceret af nogle kemoterapeutika) kan HSP ‘ er også forekomme på den ekstracellulære side af plasmamembranen.

der er en debat om, hvor længe HSP kan holde sit peptid i ekstracellulært rum, i det mindste for hsp70 er komplekset med peptid ret stabilt.

rollen af ekstracellulære HSP ‘ er kan være diverse. Det afhænger meget af vævskonteksten, om HSP ‘ er vil stimulere immunsystemet eller undertrykke immunitet. De kan fremme Th17 -, Th1 -, Th2-eller Treg-responser afhængigt af antigenpræsenterende celler.

som følge heraf er den kliniske anvendelse af varmechokproteiner både i kræftbehandling (øget immunrespons) og behandling af autoimmune sygdomme (undertrykkelse af immunitet).

LensEdit

Alpha crystallin (larr4 – crystallin) eller hspb4 er involveret i udviklingen af linsen i Sebrafisk, da den udtrykkes som reaktion på varmechok i Sebrafiskembryoet i dets udviklingsstadier.