OSTEOPETROSE

Osteopetrose ist eine seltene Gruppe von sklerosierenden Knochenerkrankungen, die durch eine generalisierte Zunahme der Skelettknochenmasse aufgrund eines Defekts in der osteoklastischen Knochenresorption gekennzeichnet ist.71,72 Seine Klassifizierung nach Vererbungsart ist in Tabelle 24-2 dargestellt. Die Krankheit wird durch einen Defekt in einer Protonenpumpe (der α3-Untereinheit der H + -ATPase vom Vakuolartyp, kodiert durch das Gen, das unterschiedlich als ATP6i oder TCIRG1 bezeichnet wird) oder des ClC-7-Chloridkanals (CLCN7-Gen) verursacht. Diese Ionenkanäle sind für die Ansäuerung der Knochenoberfläche neben Osteoklasten verantwortlich, was die Knochenresorption beeinflusst. Die Entwicklung der Markhöhle ist verzögert oder fehlt. Eine beeinträchtigte Knochenmodellierung während des Längswachstums führt zu einer breiten zylindrischen Form an den Enden der langen Knochen. Diese Knochen sind spröde mit einer erhöhten Bruchanfälligkeit. Die schwerwiegendsten Komplikationen der Osteopetrosen betreffen das Nervensystem. Hirnnerven, Blutgefäße und das Rückenmark werden entweder durch allmähliche Okklusion oder mangelndes Wachstum der Schädelforamina komprimiert.71 Die Symptome variieren je nach Erkrankungsalter und Schweregrad der Erkrankung.

Die maligne Osteopetrose tritt im Säuglingsalter auf und ist die häufigste Form der Osteopetrose im Kindesalter. Der Verlauf ist schwerwiegend, wobei die meisten Kinder die Diagnose innerhalb des ersten Lebensjahres erhalten und nur 30 Prozent bis zum Alter von 6 Jahren überleben.71 Die Inzidenz beträgt ungefähr 1 von 300.000 Geburten, ist aber in Costa Rica fast 10-mal so hoch.72 Neurologische Beteiligung tritt häufig auf und umfasst Optikusatrophie mit Blindheit, Nystagmus, Strabismus, Trigeminusneuropathien, Gesichtslähmung, Taubheit, Dysarthrie, Hydrozephalus, intrakranielle Blutung, geistige Behinderung und Krämpfe.71 Hydrocephalus ist auf eine Obstruktion des venösen Abflusses an der Foramina cranialis und auf einen unzureichenden intrakraniellen Raum für die Zirkulation von Liquor cerebrospinalis als Folge einer Verdickung der Schädelknochen zurückzuführen.73 Die Beteiligung des Hirnnervs bezieht sich auf knöcherne Eingriffe, und erfolgreiche Ergebnisse folgten der Dekompression des Sehnervs, Gesichts-, und akustische Nerven.Zur Beurteilung des Sehkanals wird ein 74-CT-Scan empfohlen. Netzhautdegeneration wurde bei einigen Patienten beschrieben und ist eine weitere Ursache für Sehverlust.73 Das häufigste Anzeichen für einen frühen Schaden ist eine Änderung der Latenz des durch Blitzlicht ausgelösten visuell evozierten Potentials (VEP). Systemisch kann die verengte Knochenmarkhöhle keine ausreichende Hämatopoese unterstützen, was zu Hepatosplenomegalie, Thrombozytopenie, Anämie und infektiösen Komplikationen führt. Klinische Symptome sprechen auf Calcitriol an, das die Knochenresorption verbessert; Prednison, das die hämatologischen Indizes verbessert; und Interferon-y1b, das die Anzahl der Infektionen reduziert.75 Die allogene hämatopoetische Zelltransplantation ist derzeit die einzige Therapie, die bei Kindern einen langfristigen Nutzen bringen kann; Eine frühzeitige Behandlung begrenzt auf diese Weise neurosensorische Defekte und ein gestörtes Knochenwachstum.76 Es führt auch zur Wiederherstellung der normalen Hämatopoese und der Neutrophilenfunktion. Signifikante Risiken sind eine hohe Häufigkeit von Transplantatabstoßung, venöse Verschlusskrankheit und schwere pulmonale Hypertonie.

Patienten mit intermediärer autosomal-rezessiver Osteopetrose haben einen weniger schweren Verlauf als Patienten mit maligner Osteopetrose. Das klinische Erscheinungsbild umfasst wiederkehrende Frakturen, Osteomyelitis, Zahnanomalien und Kleinwuchs. Leichte bis mittelschwere Anämie, extramedulläre Hämatopoese, Unterkieferprognathie, Proptose und Taubheit sind ebenfalls vorhanden. Die radiologischen Merkmale sind typisch, mit einer generalisierten Zunahme der Knochendichte und Verdickung und Sklerose des Schädels. Das Ergebnis und die Lebenserwartung sind besser als bei maligner Osteopetrose.

Autosomal-dominante Osteopetrose umfasst drei Arten. Die benigne Osteopetrose vom Typ I weist gleichmäßig dichtere Knochen auf, und insbesondere das Schädelgewölbe zeigt Sklerose und Verdickung.75 Seine Häufigkeit wird auf 1:100.000 bis 1:500.000 geschätzt, aber eine in Dänemark durchgeführte epidemiologische Studie ergab eine Häufigkeit von >1:20.000.75 Bei Typ II gibt es eine variable Dichte, die zu charakteristischen „Endobones“ in der Wirbelsäule, den Beckenflügeln („Knochen in Knochen“ -Aussehen) und der Schädelbasis führt.75 Beide Typen treten im Erwachsenenalter auf und werden häufig zufällig auf routinemäßigen Röntgenaufnahmen gefunden.77 Etwa 50 Prozent der Patienten sind asymptomatisch und weitere 40 Prozent haben Frakturen oder Osteomyelitis. Knochenmarkversagen tritt nicht auf. Neurologische Beteiligung tritt in 16 Prozent der Fälle auf; Hirnnervenlähmungen treten als Folge von knöchernen Eingriffen auf.78 Der zweite, siebte und achte Hirnnerv sind am häufigsten betroffen.74 Typ III oder „zentrifugale Osteopetrose“ ist gekennzeichnet durch Sklerose des distalen appendikulären Skeletts und des Schädels mit nur geringer Beteiligung des axialen Skeletts.75

Ein Carboanhydrase–II-Mangel (auch als Guibaud-Vainsel-Syndrom oder Marmorhirnerkrankung bekannt) ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die zu Osteopetrose, renaler tubulärer Azidose und zerebraler Verkalkung führt.75 Es zeigt sich im späten Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit mit Entwicklungsverzögerung, Kleinwuchs, Gedeihstörungen, dysmorphen Merkmalen, Schwäche, Kompression des Hirnnervs und einer Vorgeschichte multipler Frakturen. Motorische Retardierung tritt im ersten Lebensjahr auf. Patienten können Apathie, globale Hypotonie oder Muskelschwäche haben, die durch Azidose und verminderte Kaliumspiegel im Blut aufgrund ihrer renalen tubulären Azidose erklärt werden können. Selten tritt episodisch hypokaliämische Schwäche oder Lähmung auf. Mehr als die Hälfte aller Patienten entwickeln Hirnnervendefizite, insbesondere Optikusatrophie, Gesichtslähmung und Taubheit.79 Einfache Röntgenaufnahmen zeigen eine erhöhte Dichte in den langen Knochen, Wirbelkörpern, Becken und Schädel. Die kraniale CT zeigt diffuse Verkalkungen des Gehirns, insbesondere der Basalganglien.71 Die Diagnose kann durch Erythrozyten-Assay oder durch molekulare Sonden für Carboanhydrase II gestellt werden.80 Fünf verschiedene Mutationen wurden im Carboanhydrase-II-Gen auf dem langen Arm von Chromosom 8 (8q22) gefunden.81 Die pränatale Diagnose muss auf DNA-Ebene gestellt werden, da Carboanhydrase II in fetalen Erythrozyten nicht exprimiert wird. Es gibt keine etablierte Behandlung für diesen Zustand, und die Bicarbonatbehandlung kehrt die Wachstumsverzögerung nicht eindeutig um.

Infantile neuroaxonale Dystrophie ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung mit weit verbreiteter Akkumulation von neuroaxonalen Sphäroiden in Cortex, Basalganglien, Mesencephalon, Hirnstamm und Rückenmark, die in Verbindung mit Osteopetrose berichtet wurde.75 Es zeigt sich im ersten Lebensjahr mit Schwäche, Hypotonie, Starrheit, Pyramidenzeichen, vermindertem Schmerzempfinden, Optikusatrophie und geistiger Beeinträchtigung. Dies wird begleitet von Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, schwerer Anämie, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie, Gelbsucht und metabolischer Azidose. Kraniale CT zeigt Agenese des Corpus callosum und Ventrikulomegalie. Diese Form der Osteopetrose ist innerhalb des ersten Lebensjahres tödlich.

Bei einem Kind wurde über eine vorübergehende infantile Osteopetrose berichtet, die sich im Alter von 28 Monaten spontan auflöste. Im Gegensatz zur malignen Osteopetrose war das Kind asymptomatisch ohne abnormale körperliche Befunde oder hämatopoetische Beeinträchtigung. Die Osteoklasten erschienen bei der Knochenbiopsie normal, und die spontane Auflösung radiologischer Anomalien kurz nach der Geburt unterschied diese vorübergehende Osteopetrose von der malignen Form.75