Mitglieder der BCL–2-Proteinfamilie zeichnen sich durch das Vorhandensein von bis zu vier verschiedenen BCL-2-Homologiedomänen (bezeichnet als BH1-4) aus.6 Im Allgemeinen sind diejenigen, die alle vier Domänen (BCL-2, BCL-xL und MCL-1) enthalten, antiapoptotisch, während diejenigen, die weniger enthalten, proapoptotisch sind (Abbildung 2). Die proapoptotische Gruppe kann weiter in zwei Gruppen unterteilt werden, Multidomains oder BH123-Mitglieder wie BAX und BAK und BH3-Only-Proteine, einschließlich BID, BIM und PUMA, unter anderem. Die Multidomänen-proapoptotischen BCL-2-Proteine BAX und BAK werden konstitutiv exprimiert und induzieren MOMP nur nach apoptotischen Stimuli, was darauf hindeutet, dass sie in nichtapoptotischen Zellen inaktiv sind.7, 8 Die Aktivierung durch bestimmte BH3-only-Proteine ist erforderlich, damit BAX oder BAK oligomerisieren und stabil in das OMM einfügen können, eine wichtige Voraussetzung für MOMP (im Gegensatz zu cytosolischem BAX ist BAK konstitutiv mitochondrial; aber wie BAX, fügt sich nur bei Aktivierung in die Membran ein). Korsmeyer und Kollegen zeigten, dass Zellen von Mäusen, denen sowohl Bax als auch bak fehlten, gegen eine Vielzahl von proapoptotischen Beleidigungen resistent sind, was die Bedeutung dieser Proteine im mitochondrialen Weg unterstreicht.9 Dies wird auch durch neuere Studien an Wachstumsfaktor-beraubten bax / bak-Doppel-Knockout-Zellen unterstrichen, bei denen das Überleben durch ausgeprägte Autophagie aufgrund des Fehlens von MOMP aufrechterhalten wird.10 Dies deutet darauf hin, dass Zellen, wenn die Permeabilisierung gehemmt wird, reagieren, indem sie ein minimales Überlebensniveau aufrechterhalten, um im Falle einer erneuten Zugabe von Wachstumsfaktoren oder Nährstoffen gerettet zu werden. In Ermangelung von Multidomains und damit MOMP besteht das standardmäßige Zellprogramm daher darin, die Lebensfähigkeit aufrechtzuerhalten.

Um den Tod zu induzieren, müssen proapoptotische Multidomain-Proteine durch die BH3-only-Proteine aktiviert werden (Abbildung 3a). Kürzlich wurde die Hypothese aufgestellt, dass Mitglieder der BH3-Only-Proteinfamilie in zwei verschiedene Gruppen unterteilt werden können: ‚direkte Aktivatoren‘, die BAX oder BAK direkt aktivieren (Abbildung 3b), und ‚De-Repressoren‘ (oder ‚Sensibilisatoren‘), die es ermöglichen, BAX oder BAK durch Sequestrierung der antiapoptotischen Proteine wie BCL-xL oder MCL-1 zu aktivieren und die anschließende Freisetzung zuvor inhibierter direkter Aktivatoren zu ermöglichen (Abbildung 3c).7, 11 Hinweise deuten darauf hin, dass die BH3-only-Proteine BID und BIM durch Assoziation mit BAX und BAK wirken, dies scheint jedoch vorübergehend zu sein, da es in Abwesenheit von Detergens nicht nachweisbar ist. Die antiapoptotischen Proteine BCL-2, MCL-1 und BCL-xL hemmen diese Wechselwirkung jedoch, indem sie an BID und BIM binden. Die anderen Mitglieder der BH3-only-Familie (z. B. Noxa, BMF, HRK, BAD und BIK) können BAX und BAK nicht direkt aktivieren, können jedoch in unterschiedlichem Maße an BCL-xL, BCL-2 und / oder MCL-1 binden. Das direkte Aktivator / De-Repressor-Modell legt nahe, dass die letzteren Proteine BID und BIM von ihren antiapoptotischen Partnern freisetzen, was die Aktivierung von BAX und BAK auf indirekte Weise ermöglicht. Eine andere Interpretation dieser Ergebnisse ist jedoch, dass die BH3-only-Proteine antiapoptotische BCL-2-Familienmitglieder antagonisieren, anstatt BAX oder BAK zu aktivieren.12 Dieser Begriff erklärt, warum Kombinationen der BH3-only-Proteine erforderlich sind, um den Zelltod zu induzieren, da jede Selektivität bei der Bindung prosurvivaler Ziele zeigt. Es ist wichtig zu beachten, dass die Mehrheit der BH3-Only-Proteinliteratur auf Daten basiert, die nur unter Verwendung des BH3-Peptids des entsprechenden Proteins und nicht auf einem biologisch relevanten Protein in voller Länge abgeleitet wurden. Ähnlich einem BH3-only Protein kann p53 funktionieren, um direkt BAX zu aktivieren, während es auch beschrieben worden ist, um an BCL-xL und BCL-2 zu binden, die einem De-Repressor BH3-only Protein ähnlich sind.13, 14, 15 Wichtig ist, dass, da nur drei Direktaktivatorproteine beschrieben wurden (BID, BIM und p53), auch andere Proteine diese Funktion(en) haben können.

Somit scheint es eine Reihe von Checks and Balances im Cytosol zu geben, bei denen die Aktivierung von proapoptotischen Multidomain-Proteinen nicht nur ein direktes Aktivator-BH3-Only-Protein erfordert, sondern auch die Unterdrückung der antiapoptotischen BCL-2-Familienmitglieder durch zusätzliche BH3-only-Proteine (vielleicht auch durch transkriptionelle Herunterregulation oder verstärkten Proteinabbau). Also, was ist der nächste Schritt, der, einmal genommen, zu MOMP führen wird? Ist es die Aktivierung von BAX / BAK oder die Induktion der BH3-Only-Proteinfunktion? Die BH3-only-Proteine werden als Reaktion auf verschiedene Stimuli aktiviert, die für jedes Mitglied der Familie spezifisch sind, und daher dienen ihre Regulatoren als primäre ‚Sensoren‘ für zellulären Stress. BID wird bei Spaltung durch Caspase-8, Granzym B und schwächer durch Caspase-2 und -3 aktiviert und reagiert auf Todesrezeptorstimulation, zytotoxische T-Lymphozytenabtötung bzw. Hitzeschock.16, 17, 18, 19, 20, 21 BIM hingegen wird in der Zelle durch Bindung an das Dynein Light Chain-1 (DLC1) inaktiv gehalten und kann erst bei Freisetzung aus dem Zytoskelett Multidomains aktivieren.22 Andere BH3-only-Proteine wie BAD werden durch Dephosphorylierung aktiviert, während PUMA und Noxa transkriptionell durch p53 und andere proapoptotische Stimuli hochreguliert werden.23, 24 In Gegenwart von antiapoptotischen BCL-2-Proteinen wird die Aktivierung eines direkten Aktivator-BH3-Only-Proteins im Allgemeinen nicht als ausreichend angesehen, um MOMP zu induzieren, da es von antiapoptotischen Proteinen sequestriert wird, und daher ist auch eines oder mehrere der De-Repressor-BH3-only-Proteine erforderlich. Es ist daher wahrscheinlich, dass dieselben Stimuli, die BID oder BIM aktivieren, auch kollaterale De-Repressor-BH3-only-Proteine aktivieren. Beispielsweise bindet BMF auch an Myosin-Motor-Komplexe (DLC2) und kann somit ähnliche Veränderungen des Zytoskeletts wie BIM nachweisen.25 Allerdings ist die Aktivierung von BH3-only-Proteinen wahrscheinlich nicht ausreichend, um sicherzustellen, dass jede Zelle MOMP initiiert. Dies ist sicherlich bei vielen menschlichen Krebsarten der Fall, bei denen BCL-2 überexprimiert wird und eine Resistenz gegen Chemotherapie verleiht.26 Es ist wahrscheinlich, dass mehrere Signalkaskaden erforderlich sind, um MOMP zu initiieren, möglicherweise durch die kombinierten Anstrengungen der Transkriptionsregulation und der komplexen posttranslationalen Modifikation (Spaltung, Phosphorylierung usw.). In Anbetracht der Komplexität und Irreversibilität von MOMP schlagen wir vor, dass die uneingeschränkte Aktivierung von BAX oder BAK die ultimative Verpflichtung zum Zelltod darstellt.

MOMP: (Wie) sind Mitochondrien wirklich beteiligt?

Per Definition tritt MOMP im OMM auf, aber dies gibt uns keine Erklärung, wie es auftritt. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, wie Mitochondrien ihre eigene Permeabilisierung regulieren können, und diese stammen entweder vom IMM oder vom OMM.

Die innere Membran

Die innere Membran kann MOMP entweder durch Beteiligung der mitochondrialen Permeabilitätsübergangspore (mPT) verursachen oder steuern.27 Die mPT-Pore ist ein Komplex, der aus mehreren verschiedenen Proteinen besteht, darunter VDAC (spannungsabhängiger Anionenkanal), ANT und Cyclophilin D (cypD), die die IMMs und OMMs überspannen, wobei sich ANT auf der inneren Membran und VDAC auf der äußeren Membran befinden (Abbildung 4a). Das Öffnen dieser Pore ermöglicht einen Zustrom von Ionen und anderen kleinen Molekülen in die Mitochondrienmatrix, was zu einer Schwellung der Matrix führt, was zu einem Bruch des OMM und damit des MOMP führt. Die mPT-Pore wurde als verantwortlich für MOMP in bestimmten Szenarien einschließlich Bedingungen von ER Stress oder ROS. Es wurde vorgeschlagen, dass während der ER-stressinduzierten Apoptose Ca2 + aus dem ER freigesetzt und von Mitochondrien aufgenommen wird, was zu einer Freisetzung von Cytochrom c und Apoptose führt. Die Ca2 + -induzierte Cytochrom-c-Freisetzung aus Mitochondrien schien in Abwesenheit von BAX und BAK aufzutreten (obwohl BAX und BAK möglicherweise die Ca2 + -Freisetzung aus ER kontrollieren), was auf eine Beteiligung der mPT-Poren hindeutet.28 Unter physiologischen Bedingungen reicht die aus dem ER freigesetzte Calciummenge jedoch nicht aus, um mPT in Mitochondrien zu induzieren, was zu der Annahme führt, dass Ca2 + -induziertes mPT in den Mitochondrien auftritt, die sich in der Nähe des ER befinden. Wenn ja, dann sollte MOMP nur in diesen Einstellungen in einer kleinen Teilmenge von Mitochondrien auftreten, eine Vorhersage, die nicht durch direkte Beobachtungen der Cytochrom-c-Freisetzung unterstützt wird29, 30 (unveröffentlichte Beobachtungen).

Kürzlich haben eine Reihe genetischer Modelle die Bedeutung von mPT als allgemeinem Induktor von MOMP in Frage gestellt. ANT scheint entbehrlich zu sein, da Mäuse, denen ANT fehlt, immer noch mPT durchlaufen können, während Zellen, denen cypD fehlt (daher keine mPT haben), keinen Unterschied in der Ca2 + -induzierten oder einer Vielzahl anderer Formen der Apoptose zeigten, obwohl die Ca2 + -induzierte Nekrose defekt war.31, 32, 33 Diese Ergebnisse von den Ppif-KO-Mäusen (das Gen, das cypD kodiert) legen nahe, dass mPT während der Apoptose (zumindest in den meisten Fällen) nicht erforderlich ist und während Ischämie und ROS-induzierter Nekrose auftritt; Die Rolle und der Mechanismus des Todes sind jedoch unbekannt.31 Da mPT zudem sehr temperaturempfindlich ist, spricht die koordinierte Freisetzung von Cytochrom c bei unterschiedlichen Temperaturen gegen jede Art von mPT-Kettenreaktion.5, 29 Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass die mPT-Pore, obwohl sie für den nekrotischen Tod wichtig ist, für MOMP, das während der mitochondrialen Apoptose auftritt, möglicherweise nicht notwendig ist (Abbildung 4a).

Die innere Membran kann alternativ MOMP steuern, indem sie OXPHOS (oxidative Phosphorylierung) reguliert, was wiederum das mitochondriale Transmembranpotential (Δµm) reguliert.34 Die Aufrechterhaltung von Δµm ist für eine Vielzahl von mitochondrialen Funktionen erforderlich, einschließlich Proteinimport, ATP-Produktion und Regulation des Metabolitentransports. Der Beginn von MOMP ist oft mit einem Verlust von Δグm verbunden, aber induziert dieser Verlust von Δ Юm MOMP oder tritt er als Folge von MOMP auf? Eine Störung von Δ Δm, die durch unvollständige Reduktion von molekularem Sauerstoff während OXPHOS verursacht wird, führt zu einer ROS-Erzeugung, die MOMP auslöst, Dies kann jedoch über eine Interaktion von ROS mit noch nicht identifizierten cytosolischen Sensoren erfolgen. Tatsächlich wird ROS, das während der Apoptose erzeugt wird, häufig durch Caspase-abhängige Spaltung einer Untereinheit des Komplexes I der Atmungskette verursacht und kann daher eher ein Nebenprodukt von MOMP als ursächlich sein.34, 35 Ansonsten gibt es keinen zwingenden Beweis dafür, dass der Verlust von Δ Юm MOMP direkt induziert, und OXPHOS kann nach MOMP eindeutig fortgesetzt werden, da Δ Δm in Abwesenheit einer Caspaseaktivierung nicht nur regeneriert werden kann, sondern die Zellen auch die ATP-Produktion aufrechterhalten können.34, 35, 36

Die äußere Membran

Überzeugende Beweise dafür, dass die innere Membran (und tatsächlich die Matrix) für MOMP nicht notwendig ist und dass MOMP nur das OMM benötigt, wurden von Kuwana et al.8 Mit einem reduktionistischen Ansatz, um die Anforderungen für MOMP zu sezieren, zeigten sie, dass unilamellare Vesikel, die aus den in der Mitochondrienmembran vorhandenen Lipiden bestehen, ihren Inhalt in Gegenwart von aktiviertem BAX freisetzen. Die Verwendung definierter Liposomen und rekombinanter Proteine der BCL-2-Familie kann hier vereinfachte Mitochondrien darstellen, was darauf hindeutet, dass die einzige mitochondriale Anforderung für die Freisetzung von Intermembran-Raumproteinen Cardiolipin ist, ein Lipid, das für mitochondriale Membranen spezifisch ist. Da keine anderen Proteine erforderlich sind, um den Liposomeninhalt freizusetzen, begünstigen diese Beobachtungen einen Mechanismus von MOMP, bei dem aktiviertes BAX (und / oder BAK) eine Pore in der Lipidmembran bildet, um die Freisetzung von Cytochrom c zu ermöglichen. Dieses vereinfachte Liposomensystem spiegelt jedoch möglicherweise nicht genau die Komplexität des Permeabilisierungsprozesses wider, wie er im nativen OMM auftritt, und bestimmte Stimuli erfordern möglicherweise OMM-Proteine, um die Bildung der BAX / Lipid-Pore zu ermöglichen. In Abwesenheit von Detergens benötigt BAX Membranen (Cardiolipin-haltige Liposomen oder Mitochondrien), um zu oligomerisieren und zu aktivieren, und es gibt Hinweise darauf, dass BCL-xL BAX nur in Gegenwart ähnlicher Lipidmembranen hemmt.8 Die Bedeutung von Cardiolipin in diesem Prozess ist jedoch auch umstritten. Bei Hefe scheint Cardiolipin für den BAX-induzierten Tod nicht erforderlich zu sein.37 Darüber hinaus ist das Vorhandensein oder die genaue Menge von Cardiolipin im OMM nicht bekannt, und es kann bestenfalls in sehr geringen Mengen vorhanden sein. Immunogold-Färbeexperimente legen nahe, dass Cardiolipin in der äußeren Membran an den Kontaktstellen zwischen IMM und OMM konzentriert ist, an denen BAX / BID binden sollen, und möglicherweise ist die lokale Konzentration von Cardiolipin an diesen Stellen ausreichend hoch, um die Bindung dieser Proteine zu ermöglichen.38, 39 Alternativ kann es OMM-Proteine geben, die Cardiolipin konzentrieren, was die Insertion von aktiviertem BAX und / oder BAK in das OMM ermöglicht, um MOMP zu vermitteln.

Im physiologischen Kontext eines intakten OMM gibt es zwei weitere Ebenen potenzieller Regulation (Abbildung 4b). Erstens können Proteine, die mit dem OMM assoziiert sind, zusätzlich zu BCL-2-Familienmitgliedern MOMP direkt regulieren; und zweitens können zusätzliche Proteine, die mit dem OMM assoziiert sind, ebenfalls zusätzlich zu BCL-2-Familienmitgliedern, an MOMP teilnehmen, aber den Prozess nicht regulieren. Zum Beispiel haben viele der Proteine, die beschrieben wurden, um die mPT-Pore zu regulieren, auch Ansprüche, zusätzlich an MOMP teilzunehmen. Hier entsteht ein subtiler Unterschied, und vielleicht, übersehener Aspekt von MOMP. Obwohl es im OMM zahlreiche Proteine gibt, sind die meisten davon nicht erforderlich, damit BAX oder BAK Mitochondrien permeabilisieren können. Aus Mitochondrien hergestellte äußere Membranvesikel permeabilisieren bei Behandlung mit tBID ähnlich wie intakte Mitochondrien; Dies muss unabhängig von der mPT-Porenfunktion sein, da diese keine mitochondrialen inneren Membranbestandteile enthalten.8 Es wird jedoch spekuliert, dass mehrere Proteine am OMM die BAX- oder BAK-vermittelte Permeabilisierung aufgrund einer nachgewiesenen Assoziation mit den letzteren Proteinen regulieren. Beispielsweise wurde gezeigt, dass BCL-2, BCL-xL, BAK und BAX alle VDAC binden, obwohl zu beachten ist, dass VDAC das am häufigsten vorkommende Protein des OMM ist und die Bindung möglicherweise nicht physiologisch ist.40, 41, 42, 43 Insbesondere schlugen Korsmeyer und Kollegen vor, dass VDAC2 die BAK-Aktivierung hemmt, indem es BAK als Monomer im OMM beibehält (Abbildung 4b).44 Dies mag zwar der Fall sein, aber VDAC2 trifft möglicherweise nicht die Entscheidung, BAK zu aktivieren oder zu inaktivieren, da in diesem Szenario eine zytosolische Signalantwort auf zellulären Stress, höchstwahrscheinlich ein reines BH3-Protein, die VDAC2–BAK-Assoziation stört.44

In ähnlicher Weise wurde vorgeschlagen, dass der periphere Benzodiazepinrezeptor (PBR) MOMP blockiert.45, 46 Dieses integrale Membranprotein interagiert funktionell mit der mPT-Pore und ist ein vorgeschlagener Inhibitor von MOMP. Die Anforderungen an den Zelltod ändern sich jedoch immer noch nicht, sowohl zellulärer Stress als auch nur BH3-Proteine sind notwendig, da eine einfache pharmakologische Hemmung oder Störung der PBR-Aktivität nicht ausreicht, damit die Mitochondrien ein proapoptotisches Signal senden; und die Verwendung von Inhibitoren spiegelt möglicherweise nicht die physiologischen Funktionen dieser Proteine wider.46 Solche Proteine (z. B. VDAC1 / 2 und PBR) können mit zahlreichen BCL-2-Proteinen assoziiert sein, aber das Signal für MOMP kann nicht aus Mitochondrien stammen; die Zelle muss eine proapoptotische Nachricht erzeugen, die sich an die mitochondriale Oberfläche weiterleitet (Stress → zelluläre Erkennung → zelluläre Reaktion → Aktivierung von Nur-BH3-Proteinen → BAX / BAK-Aktivierung → MOMP), um diese Wechselwirkungen zu regulieren.Eine Beschreibung einer solchen ‚Feedforward‘ -Situation berücksichtigt die Rolle von AKT und Hexokinase I/ II bei der Verhinderung der Cytochrom-C-Freisetzung in bestimmten Überlebenswegen. Die AKT-Aktivität scheint erforderlich zu sein, um die Anforderungen an die Glukoseaufnahme und den anschließenden Metabolitentransport sowohl über das IMM als auch über das OMM auszugleichen, indem die Expression und Lokalisierung von Hexokinase auf dem OMM direkt reguliert wird.47, 48 Interessanterweise erhöhte die AKT-Aktivität die Masse der Hexokinase auf der Oberfläche der Mitochondrien, was nachweislich die Aktivität des VDAC-Kanals dramatisch beeinflusst.47 Wenn Zellen mit Wirkstoffen behandelt wurden, die die Hexokinase–Mitochondrien-Assoziation störten, trat eine beschleunigte Cytochrom-c-Freisetzung nur nach zusätzlichem proapoptotischen Stress auf.47 Darüber hinaus wurde eine Verringerung der BAX–Translokation in Fällen erzwungener Hexokinase-mitochondrialer Assoziation während Stress berichtet.47 Zusammengenommen deutet dies darauf hin, dass eine einfache Entfernung von Hexokinase aus dem OMM nicht ausreicht, um MOMP zu induzieren, da die Zellen Cytochrom c in Abwesenheit von Stress immer noch nicht freisetzen, und dass das Signal zur Rekrutierung von BAX für das OMM unabhängig von der Hexokinase-Beteiligung außerhalb der Mitochondrien entstehen muss.

Eine weitere wichtige Klasse von Proteinen, die sich im OMM befinden, ist für die mitochondriale Dynamik verantwortlich: die Fusions- und Spaltproteine (Abbildung 4b). Die mitochondriale Dynamik ist erforderlich, um Mitochondrien nach der Mitose an Tochterzellen zu verteilen und sicherzustellen, dass die Integrität der Mitochondrien erhalten bleibt, wenn sich die Mitochondrienmembranen teilen und verschmelzen.49 Es gibt mindestens vier OMM-Proteine, die möglicherweise an MOMP beteiligt sind oder diese regulieren: DRP-1 (eine Dynamin-verwandte GTPase), Endophilin B1 (eine Lipidtransferase, die zur Bestimmung der Membrankrümmung erforderlich ist), Fis-1 (und integrales OMM-Protein) und Fzo1 / Mfn1 (eine große Transmembran-GTPase).50

Bisher wurde beschrieben, dass BAX und BAK bei Aktivierung mit mitochondrialen Spaltungsherden koaleszieren, die minimal aus DRP-1 und Mitofusin-2 bestehen, und dass BAX physikalisch mit Endophilin B1 im OMM interagieren kann; dominant-negative Formen von DRP-1, wie GTPase-defizientes DRP-1K38A, blockieren jedoch nicht die Translokation von BAX nach Aktivierung durch ein Nur-BH3-Protein.51, 52, 53 Wiederum wird das Signal, das für die Förderung der BAX-Translokation zum OMM verantwortlich ist, als Folge des jeweiligen zellulären Stresses (d. h. des aktivierten Satzes von BH3-only-Proteinen) erzeugt. Aber was ist der Zweck der Interaktion von BAX / BAK mit dieser Klasse von Proteinen? Nehmen diese Proteine einfach als ‚Andockpunkte‘ für BAX oder BAK teil, oder ist eine aktive Regulation von MOMP beteiligt? Nach der Aktivierung muss BAX in der Lage sein, auf die geeignete intrazelluläre Membran (d. H. das OMM) abzuzielen, um die apoptotische Kaskade zu aktivieren, und diese Proteine können dazu dienen, BAX an das OMM anzudocken. Wenn dies zutrifft, könnte diese Interpretation nicht auf BAK ausgedehnt werden, da sie konstitutionell im OMM verankert ist. Möglicherweise haben sich jedoch Regulatoren der mitochondrialen Dynamik (wie DRP-1 oder Fis-1) entwickelt, um an MOMP teilzunehmen, indem sie die Wirkung von BAX und BAK auf die entsprechende Region des OMM lenken, wodurch ihre porenbildende Aktivität ermöglicht wird. In diesem Szenario dient die vorgeschlagene Wechselwirkung selbst nicht dazu, die zelluläre Entscheidung zur Induktion von MOMP zu treffen, ist jedoch weiterhin erforderlich. Es wurde auch über eine reziproke Wechselwirkung berichtet, bei der antiapoptotische BCL-2-Mitglieder den Umbau des mitochondrialen Netzwerks über eine Mitofusin-2-Interaktion förderten, die zu einer mitochondrialen Fusion und einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Zelltod führte.54 In diesem Szenario wurde gezeigt, dass CED-9, der Verwandte von Caenorhabditis elegans BCL-2, mitochondriales Clustering induzieren kann. Eine ähnliche mitochondriale Reorganisation wurde auch durch erzwungene BCL-xL-Expression induziert, was darauf hindeutet, dass diese Aktivität eine konservierte Funktion der BCL-2-Familie sein kann.54

Ein weiterer potenzieller Aspekt dieses Szenarios bezieht sich auf den spezifischen Lipidbedarf für BAX (und vermutlich BAK), um ein OMM zu permeabilisieren. Wie bereits erwähnt, deuten In-vitro-Daten darauf hin, dass BAX Cardiolipin zur Oligomerisierung und porenbildenden Aktivität benötigt.8 Da Cardiolipin primär im IMM lokalisiert ist, reguliert die Fusions- / Spaltmaschinerie auch das BAX-vermittelte MOMP, indem sie das geeignete Lipidmilieu an den Kontaktstellen mit DRP-1 oder Fis-1 schafft? Endophilin B1, eine Lipidtransferase, interagiert mit BAX und kann dazu dienen, IMM-Lipide an Kontaktstellen für eine effiziente Aktivierung von BAX (und damit BAK) neu zu verteilen.55, 56 Wenn diese Aktivität erforderlich ist, kann Endophilin B1 als bona-fide-Regulator von MOMP dienen, da seine notwendige Funktion selbst der mitochondrialen Dynamik und Energetik unterliegen kann. Die Frage ist, ob die Regulierung von Endophilin B1 jemals dazu beiträgt, festzustellen, ob und wann MOMP auftreten wird.