Die Sideroblastenanämien sind eine heterogene Gruppe von erblichen und erworbenen Erkrankungen, die durch Anämie unterschiedlichen Schweregrads und das Vorhandensein von Ringsideroblasten im Knochenmark gekennzeichnet sind.1

Ringsideroblasten

Ringsideroblasten sind Erythroblasten mit eisenbeladenen Mitochondrien, die durch Preußischblaufärbung (Perls-Reaktion) als perinukleärer Ring aus blauen Granula sichtbar gemacht werden (Abbildungen 1D und 2C). Die Internationale Arbeitsgruppe für Morphologie des myelodysplastischen Syndroms (IWGM-MDS) empfahl, Ringsideroblasten als Erythroblasten zu definieren, bei denen mindestens fünf siderotische Granula mindestens ein Drittel des Kernumfangs bedecken.2 Ringsideroblasten kommen ausschließlich unter pathologischen Bedingungen vor und sollten nicht mit Ferritinsideroblasten verwechselt werden, die im normalen Knochenmark vorhanden sind. Letztere sind normale Erythroblasten, die nach der preußischblauen Färbung einige blaue Körnchen zeigen, die im Zytoplasma verstreut sind und Endosomen darstellen, die mit überschüssigem Eisen gefüllt sind, das nicht für die Häm-Synthese verwendet wird (Siderosomen). Während das Eisen von Ferritin-Sideroblasten in cytosolischem Ferritin gespeichert wird, dessen Untereinheiten von den FTH1- und FTL-Genen codiert werden, wird das Eisen von Ring-Sideroblasten in mitochondrialem Ferritin gespeichert, das vom FTMT-Gen codiert wird.3 Tatsächlich wird mitochondriales Ferritin spezifisch in Ringsideroblasten nachgewiesen, wie in Abbildung 2D dargestellt.

Klassifikation der sideroblastischen Anämien

Die sideroblastischen Anämien umfassen sowohl erbliche als auch erworbene Erkrankungen, und die Hauptstörungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Repräsentative periphere Blut- und Knochenmarkausstriche von einem Patienten mit X-chromosomaler Sideroblastenanämie (XLSA) und einem Patienten mit refraktärer Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) sind in den Abbildungen 1 bzw. 2 dargestellt.

Abbildung 1.Repräsentative periphere Blut- und Knochenmarkausstriche von einem Patienten mit X-chromosomaler Sideroblastenanämie. (A) Peripherer Blutausstrich mit vielen hypochromen und mikrozytischen Zellen. Mai-Grünwald-Giemsa (MGG), x1.000. (B) Knochenmarkabstrich mit erythroider Hyperplasie: Erythroblasten sind klein mit abnormaler Kondensation von Kernchromatin und zerlumptem Zytoplasma mit schlecht definierten Rändern. MGG, x1.000. (C) Knochenmarkabstrich mit Erythroblasten mit defekter Hämoglobinisierung (links) und Erythroblasten mit mehreren Pappenheimer-Körpern (rechts). MGG, x1,250. (D) Knochenmarkabstrich. Perls ‚Färbung zeigt, dass die meisten erythroiden Vorläufer Ringsideroblasten mit mindestens fünf positiven Granula sind, die in einem Ring angeordnet sind, der ein Drittel oder mehr des Kernumfangs umgibt. x1,250.

X-chromosomal versus autosomal-rezessiv kongenitale sideroblastische Anämien

XLSA wird durch Keimbahnmutationen im erythroid-spezifischen ALA-Synthase-Gen (ALAS2) verursacht. Männer mit XLSA können in den ersten zwei Lebensdekaden Symptome einer Anämie oder später Manifestationen einer Anämie und / oder einer parenchymalen Eisenüberladung aufweisen.4 Die phänotypische Expression von XLSA ist jedoch sehr variabel,5 und gelegentliche Patienten, sowohl Männer als auch Frauen, können spät im Leben auftreten.6,7 Charakteristische Labormerkmale sind eine mikrozytäre Anämie mit hypochromen roten Blutkörperchen, eine erhöhte Verteilungsbreite der roten Blutkörperchen und der Nachweis einer parenchymalen Eisenüberladung: Für eine schlüssige Diagnose von XLSA ist jedoch die Identifizierung der ALAS2-Mutation erforderlich. Das Management von XLSA umfasst nicht nur die Behandlung von Anämie, sondern auch die Prävention und Behandlung von Eisenüberladung, Familienstudien zur Identifizierung zusätzlicher Risikopersonen und genetische Beratung.1 Die meisten Patienten mit XLSA sprechen bis zu einem gewissen Grad auf Pyridoxin an, und Personen mit Eisenüberladung können sich unter Pyridoxin-Supplementierung sicher milden Phlebotomieprogrammen unterziehen.

Patienten mit anderen vererbten Formen der sideroblastischen Anämie sprechen nicht auf Pyridoxin an, und die molekularen Grundlagen dieser autosomal-rezessiven Störungen wurden erst kürzlich geklärt. Camaschella et al.8 untersuchten einen anämischen Patienten mittleren Alters mit Ringsideroblasten und Eisenüberladung, dessen Anämie durch Eisenchelattherapie teilweise rückgängig gemacht wurde. Der Phänotyp dieses Patienten ähnelte dem des Shiraz-Zebrafisches, einer Mutante, die aus einer großen Deletion resultierte, die das GLRX5-Gen umfasste.9 Tatsächlich zeigte die Sequenzierung von GLRX5, dass der Patient eine homozygote Mutation dieses Gens aufwies. Ein GLRX5-Mangel verursacht eine sideroblastische Anämie, indem er die Häm-Biosynthese spezifisch beeinträchtigt und cytosolisches Eisen in menschlichen Erythroblasten abbaut.10

Tabelle 1.Klassifizierung von angeborenen und erworbenen sideroblastischen Anämien.

Vor zwei Jahren haben Guernsey et al.11 untersuchte drei kanadische Familien mit jeweils einem Kind, das von angeborener Sideroblastenanämie betroffen war. Die verfügbaren Daten stimmten nicht mit einer X-chromosomal-rezessiven Vererbung überein, während die Familien aus einem lokalen Subpopulationsisolat stammten, was mit einem möglichen genetischen Gründereffekt übereinstimmte. Ein auf Einzelnukleotidpolymorphismus basierender genomweiter Scan, der bei Personen dieser Familien durchgeführt wurde, führte zur Identifizierung von SLC25A38 als mutiertem Gen, das für diese Art von autosomal rezessiver Pyridoxin-refraktärer Sideroblastenanämie verantwortlich ist.11 Studien an weiteren Probanden mit familiärer oder sporadischer kongenitaler Sideroblastenanämie ohne ALAS2-Mutationen zeigten mehrere zusätzliche biallelische SLC25A38-Mutationen. SLC25A38 kodiert für das erythroidspezifische mitochondriale Trägerprotein, das für die Biosynthese von Häm in Eukaryoten wichtig ist.

Abbildung 2.Repräsentative periphere Blut- und Knochenmarkausstriche von einem Patienten mit refraktärer Anämie mit Ringsideroblasten. (Ein). Peripherer Blutausstrich mit dimorphen roten Blutkörperchen mit einer Population von Makrozyten und einer Population von hypochromen Mikrozyten. MGG, x1.000. (B) Knochenmarkabstrich mit einer ausgeprägten erythroiden Hyperplasie mit megaloblastoiden Merkmalen. Die seltenen Granulozytenzellen sehen normal aus. Oben rechts ein später Erythroblast mit defekter Hämoglobinisierung; unten rechts ein früher Erythroblast mit vakuolisiertem Zytoplasma und ein später Erythroblast mit Pappenheimer Körpern. MGG, x1.000. (C) Durch Perls ‚Reaktion gefärbter Knochenmarkabstrich, der mehrere Ringsideroblasten zeigt. MGG x1,250. (D) Knochenmarkabstrich. Mitochondriales Ferritin wird in Körnchen nachgewiesen, die den Kern umgeben. Immunalkalische Phosphatase-Reaktion, MGG x1250.

Nach der Identifizierung der Mutante SLC25A38 als neuartige Ursache der vererbten sideroblastischen Anämie haben Bergmann et al.12 analysierte systematisch eine Kohorte von 60 zuvor nicht gemeldeten Patienten mit kongenitaler sideroblastischer Anämie, die nach ALAS2-, SLC25A38-, PUS1-, GLRX5- und ABCB7-Mutationen suchten. Zwölf Probanden wiesen biallelische Mutationen in SLC25A38 auf, während 7 ALAS2-Mutationen und einer eine neuartige homozygote Null-PUS1-Mutation aufwiesen.

In dieser Ausgabe der Zeitschrift, Kannengiesser et al.13 Bericht über eine Studie mit 24 Patienten mit kongenitaler sideroblastischer Anämie, die keine ALAS2-Mutationen aufwiesen. Elf Patienten verschiedener Vorfahren trugen SLC25A38-Mutationen: 9 Patienten waren homozygot und 2 waren zusammengesetzte Heterozygoten. Alle Patienten benötigten Bluttransfusionen, die in den ersten Lebensjahren unvermeidlich regelmäßig wurden. Zwei Patienten wurden einer allogenen Stammzelltransplantation mit vollständiger Korrektur der Anämie unterzogen. Da der klinische Verlauf der kongenitalen sideroblastischen Anämie, die mit SLC25A38-Mutationen assoziiert ist, dem der Thalassämie major sehr ähnlich ist, umfasst die konservative Therapie eine regelmäßige Erythrozytentransfusion und Eisenchelatbildung. Wie bei der Thalassämie major stellt jedoch die allogene Stammzelltransplantation derzeit die einzige kurative Therapie dar und sollte daher für junge Patienten mit dieser angeborenen Sideroblastenanämie in Betracht gezogen werden.

Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten

Welche Auswirkungen haben die jüngsten Fortschritte in unserem Verständnis der molekularen Grundlagen der kongenitalen Sideroblastenanämie auf die erworbenen Formen, d. H. Die refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) und ihre Variante mit ausgeprägter Thrombozytose (RARS-T)?

RARS ist ein myelodysplastisches Syndrom, das durch isolierte Anämie, nur erythroide Dysplasie, weniger als 5% Blasten und 15% oder mehr Ringsideroblasten im Knochenmark gekennzeichnet ist.14 Die Naturgeschichte der RARS ist durch eine Anfangsphase der erythroiden Hyperplasie und einer ineffektiven Erythropoese gekennzeichnet, die in der Regel über viele Jahre stabil ist, auf die jedoch bei einem Teil der Patienten eine Phase des Markversagens mit oder ohne späteres Auftreten von leukämischen Blasten folgen kann.15,16 Da die überwiegende Mehrheit der Patienten mit diesem Syndrom keine zytogenetischen Anomalien aufweist, wurde die klonale Natur von RARS in Frage gestellt. Einige Studien zu X-Chromosom-Inaktivierungsmustern, die bei weiblichen Patienten durchgeführt wurden, haben jedoch gezeigt, dass RARS von der klonalen Proliferation einer multipotenten hämatopoetischen Stammzelle mit dem Potenzial für myeloische und lymphoide Differenzierung herrührt.17

Leider wurde keines der Kandidatengene, d. H. Gene, die in den verschiedenen Arten der kongenitalen Sideroblastenanämie mutiert sind, in RARS mutiert. Bemerkenswert ist, dass CD34-Zellen von Patienten mit RARS ein bestimmtes Genexpressionsprofil aufweisen, das durch Hochregulierung von Mitochondrien-verwandten Genen und insbesondere Genen, die an der Häm-Synthese beteiligt sind (z. B. ALAS2),18 und reduzierte Expression von ABCB7, einem Gen, das ein Protein codiert, das am Transport von Eisen / Schwefel-Clustern von Mitochondrien zum Zytoplasma beteiligt ist.19 Darüber hinaus ist RARS durch eine Überexpression von mitochondrialem Ferritin gekennzeichnet (Abbildung 2D), das vom FTMT-Gen kodiert wird.3,20-22

RARS-T ist ein myelodysplastisches /myeloproliferatives Neoplasma, das durch Anämie mit Ringsideroblasten und ausgeprägter Thrombozytose gekennzeichnet ist.23 Unsere jüngsten Studien legen nahe, dass RARS-T tatsächlich ein myeloisches Neoplasma mit sowohl myelodysplastischen als auch myeloproliferativen Merkmalen auf molekularer und klinischer Ebene ist und sich aus RARS durch den Erwerb somatischer Mutationen von JAK2, MPL oder anderen noch unbekannten Genen entwickeln kann.24

Somit legen die verfügbaren Beweise nahe, dass die klonale Hämatopoese von RARS und RARS-T mit einer abnormalen Expression mehrerer Gene der Häm-Synthese und der mitochondrialen Eisenverarbeitung assoziiert ist. Die Identifizierung der somatischen Mutation (en), die für diese Anomalien verantwortlich sein können, stellt die aktuelle Herausforderung auf diesem Gebiet dar.

Schlussfolgerungen

Die beiden häufigsten Formen der kongenitalen sideroblastischen Anämie, d.h. die X-chromosomale Form aufgrund einer ALAS2-Mutation und die autosomal-rezessive Form aufgrund von SLC25A38-Mutationen haben ähnliche hämatologische Bilder, aber völlig unterschiedliche klinische Verläufe. Insgesamt ist XLSA eine gutartige Erkrankung, die im Allgemeinen auf Pyridoxin mit einer erheblichen Verbesserung der Anämie anspricht; Prävention und Behandlung von Eisenüberladung ist ebenfalls wichtig und kann im Allgemeinen durch Phlebotomie erreicht werden. Im Gegensatz dazu ist die angeborene autosomal-rezessive angeborene sideroblastische Anämie aufgrund von SLC25A38-Mutationen eine schwere Erkrankung, die nicht auf Pyridoxin anspricht und deren klinischer Verlauf dem von Thalassemia major sehr ähnlich ist: Eine allogene Stammzelltransplantation sollte daher in Betracht gezogen werden bei jungen Patienten mit dieser Krankheit.

Fußnoten

• Mario Cazzola ist Professor für Hämatologie an der Medizinischen Fakultät der Universität Pavia und Leiter der Abteilung für Hämatologie der Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italien. Seine Studien zu myelodysplastischen Syndromen und myeloproliferativen Neoplasmen werden von AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro), Fondazione Cariplo und Regione Lombardia, Mailand, Italien, unterstützt. Rosangela Invernizzi ist außerordentliche Professorin für Innere Medizin an der Medizinischen Fakultät der Universität Pavia, Pavia, Italien.
• (Zugehöriger Originalartikel auf Seite 808)
• Finanzielle und andere Angaben des Autors unter Verwendung des ICMJE (www.icmje.org ) Ein einheitliches Format für die Offenlegung konkurrierender Interessen ist mit dem vollständigen Text dieses Papiers unter verfügbar www.haematologica.org.

1. Klinische Hämatologie. Mosby Elsevier: Philadelphia; 2005. Google Scholar
2. Mufti GJ, Bennett JM, Goasguen J, Bain BJ, Baumann I, Brunning R. Diagnose und Klassifikation des myelodysplastischen Syndroms: Internationale Arbeitsgruppe zur Morphologie des myelodysplastischen Syndroms (IWGM-MDS) Konsensvorschläge zur Definition und Aufzählung von Myeloblasten und Ringsideroblasten. In: Haematologica. 2008; 93(11):1712-7. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.13405Google Scholar
3. Cazzola M, Invernizzi R, Bergamaschi G, Levi S, Corsi B, Travaglino E. Mitochondriale Ferritinexpression in erythroiden Zellen von Patienten mit sideroblastischer Anämie. Blut. 2003; 101(5):1996-2000. PubMedhttps://doi.org/10.1182/Blut-2002-07- 2006Google Scholar
4. Cotter PD, May A, Li L, Al-Sabah AI, Fitzsimons EJ, Cazzola M. Vier neue Mutationen im erythroidspezifischen 5-Aminolävulinatsynthase (ALAS2) -Gen, das eine X-chromosomale sideroblastische Anämie verursacht: erhöhte Pyridoxin-Reaktionsfähigkeit nach Entfernung der Eisenüberladung durch Phlebotomie und Vererbung der hereditären Hämochromatose. Blut. 1999; 93(5):1757-69. PubMedGoogle Scholar
5. Cazzola M, Mai A, Bergamaschi G, Cerani P, Ferrillo S, Bischof DF. Fehlende phänotypische Expression der X-verknüpften sideroblastischen Anämie bei einem von 2 Brüdern mit einer neuartigen ALAS2-Mutation. Blut. 2002; 100(12):4236-8. PubMedhttps://doi.org/10.1182/Blut-2002-03- 0685Google Scholar
6. Cotter PD, Mai EIN, Fitzsimons EJ, Houston T, Waldschnepfe BE, al-Sabah AI. Spät einsetzende X-chromosomale sideroblastische Anämie. Missense-Mutationen im erythroiden Delta-Aminolävulinatsynthase (ALAS2) -Gen bei zwei Pyridoxin-ansprechenden Patienten, bei denen zunächst eine erworbene refraktäre Anämie und beringte Sideroblasten diagnostiziert wurden. In: J Clin Invest. 1995; 96(4):2090-6. PubMedGoogle Scholar
7. Cazzola M, Mai A, Bergamaschi G, Cerani P, Rosti V, Bischof DF. Familiär verzerrte Inaktivierung des X-Chromosoms als prädisponierender Faktor für eine spät einsetzende X-chromosomale Sideroblastenanämie bei Trägerfrauen. Blut. 2000; 96(13):4363-5. PubMedGoogle Scholar
8. Von der Leyen A, De Falco L, Boschetto L, Merlini R, Silvestri L. Das menschliche Gegenstück von Zebrafisch Shiraz zeigt sideroblastische mikrozytäre Anämie und Eisenüberladung. Blut. 2007; 110(4):1353-8. PubMedhttps://doi.org/10.1182/Blut-2007-02- 072520Google Scholar
9. Wingert RA, Galloway JL, Barut B, Foott H, Fraenkel P, Axt JL. Ein Mangel an Glutaredoxin 5 zeigt, dass Fe-S-Cluster für die Hämsynthese von Wirbeltieren erforderlich sind. Natur. 2005; 436(7053):1035-9. PubMedhttps://doi.org/10.1038/nature03887Google Scholar
10. Ye H, Jeong SY, Ghosh MC, Kovtunovych G, Silvestri L, Ortillo D. Glutaredoxin 5 deficiency causes sideroblastic anemia by specifically impairing heme biosynthesis and depleting cytosolic iron in human erythroblasts. J Clin Invest. 2010; 120(5):1749-61. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI40372Google Scholar
11. Guernsey DL, Jiang H, Campagna DR, Evans SC, Ferguson M, Kellogg MD. Mutations in mitochondrial carrier family gene SLC25A38 cause nonsyndromic autosomal recessive congenital sideroblastic anemia. Nat Genet. 2009; 41(6):651-3. PubMedhttps://doi.org/10.1038/ng.359Google Scholar
12. Bergmann AK, Campagna DR, McLoughlin EM, Agarwal S, Fleming MD, Bottomley SS. Systematische molekulargenetische Analyse der kongenitalen sideroblastischen Anämie: Hinweise auf genetische Heterogenität und Identifizierung neuer Mutationen. Pediatr Blutkrebs. 2010; 54(2):273-8. PubMedhttps://doi.org/10.1002/pbc.22244Google Scholar
13. Kannengiesser C, Sanchez M, Sweeney M, Hetet G, Kerr B, Moran E. Missense SLC25A38-Variationen spielen eine wichtige Rolle bei der autosomal-rezessiv vererbten sideroblastischen Anämie. In: Haematologica. 2011; 96(6):808-13. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2010.039164Google Scholar
14. WHO-Klassifikation von Tumoren des hämatopoetischen und lymphoiden Gewebes. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
15. Cazzola M, Barosi G, Gobbi PG, Invernizzi R, Riccardi A, Ascari E. Naturgeschichte der idiopathischen refraktären sideroblastischen Anämie. Blut. 1988; 71(2):305-12. PubMedGoogle Scholar
16. Malcovati L, Porta MG, Pascutto C, Invernizzi R, Boni M, Travaglino E. Prognostische Faktoren und Lebenserwartung bei myelodysplastischen Syndromen, klassifiziert nach WHO-Kriterien: eine Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung. In: J Clin Oncol. 2005; 23(30):7594-603. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2005.01.7038Google Scholar
17. Malcovati L, Brisci A, Gallì A, Bruno F, Travaglino E, Pellagatti A. Die Mutationsanalyse von TET2 zeigt die klonale Natur der refraktären Anämie mit Ringsideroblasten. Blut. 2010; 116(21):776a. Google Scholar
18. Pellagatti A, Cazzola M, Giagounidis AA, Malcovati L, Porta MG, Killick S. Genexpressionsprofile von CD34 + -Zellen bei myelodysplastischen Syndromen: Beteiligung interferonstimulierter Gene und Korrelation mit FAB-Subtyp und Karyotyp. Blut. 2006; 108(1):337-45. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blut-2005-12- 4769Google Scholar
19. Boultwood J, Pellagatti A, Nikpour M, Pushkaran B, Fidler C, Cattan H. Die Rolle des Eisentransporters ABCB7 bei refraktärer Anämie mit Ringsideroblasten. Plus EINS. 2008; 3(4):e1970. PubMedhttps://doi.org/10.1371/journal.pone.0001970Google Scholar
20. Tehranchi R, Invernizzi R, Grandien A, Schiwotowski B, Fadeel B, Forsblom AM. Aberrante mitochondriale Eisenverteilung und Reifungsstillstand charakterisieren frühe erythroide Vorläufer bei myelodysplastischen Syndromen mit geringem Risiko. Blut. 2005; 106(1):247-53. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blut-2004-12- 4649Google Scholar
21. Della Porta MG, Malcovati L, Invernizzi R, Travaglino E, Pascutto C, Maffioli M. Durchflusszytometrische Bewertung der erythroiden Dysplasie bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom. Leukämie. 2006; 20(4):549-55. PubMedhttps://doi.org/10.1038/sj.leu.2404142Google Scholar
22. Nikpour M, Pellagatti A, Liu A, Karimi M, Malcovati L, Gogvadze V. Genexpressionsprofil von Erythroblasten aus refraktärer Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) und Auswirkungen von G-CSF. Br J Haematol. 2010; 149(6):844-54. PubMedGoogle Scholar
23. WHO-Klassifikation von Tumoren des hämatopoetischen und lymphoiden Gewebes. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
24. Malcovati L, Della Porta MG, Pietra D, Boveri E, Pellagatti A, Galli A. Molekulare und klinische Merkmale der refraktären Anämie mit beringten Sideroblasten im Zusammenhang mit einer ausgeprägten Thrombozytose. Blut. 2009; 114(17):3538-45. PubMedhttps://doi.org/10.1182/Blut-2009-05- 222331Google Scholar