sideroblastiset anemiat ovat heterogeeninen ryhmä perittyjä ja hankittuja sairauksia, joille on ominaista eriasteinen anemia ja rengassideroblastien esiintyminen luuytimessä.1

Rengassideroblastit

Rengassideroblastit ovat erytroblasteja, joissa on raudasta ladattuja mitokondrioita, jotka on visualisoitu Preussinsinisellä värjäyksellä (Perlsin reaktio) sinirakeiden perinukleaarisena renkaana (kuvat 1D ja 2C). Myelodysplastisen oireyhtymän morfologiaa käsittelevä kansainvälinen työryhmä (IWGM-MDS) suositteli, että rengassideroblastit määriteltäisiin erytroblasteiksi, joissa on vähintään viisi sideroottista raketta, jotka kattavat vähintään kolmanneksen tuman ympärysmitasta.2 Rengassideroblasteja esiintyy yksinomaan patologisissa tiloissa, eikä niitä tule sekoittaa ferritiinisideroblasteihin, joita on normaalissa luuytimessä. Nämä jälkimmäiset ovat normaaleja erytroblasteja, jotka Preussinsinisen värjäyksen jälkeen osoittavat sytoplasmaan siroteltuja muutamia sinisiä rakeita, jotka edustavat endosomeja, jotka ovat täynnä ylimääräistä rautaa, jota ei käytetä hemisynteesissä (siderosomit). Siinä missä ferritiinisideroblastien rauta varastoituu sytosolisiin ferritiineihin, joiden alayksiköitä fth1-ja FTL-geenit koodaavat, rengassideroblastien rauta varastoituu mitokondrioihin, joita FTMT-geeni koodaa.3 mitokondrioiden ferritiiniä todetaankin erityisesti rengassideroblasteissa, kuten kuvassa 2D esitetään.

sideroblastisten anemioiden luokittelu

sideroblastisiin anemioihin sisältyy sekä perinnöllisiä että hankittuja tiloja, ja tärkeimmät häiriöt on raportoitu taulukossa 1. Kuvioissa 1 ja 2 on esitetty edustavat perifeerisen veren ja luuytimen epäpuhtaudet potilaalta, jolla on X-linkitetty sideroblastinen anemia (XLSA), ja potilaalta, jolla on refraktaarinen anemia, jolla on RAR (RAR).

kuva 1.X-linkitettyä sideroblastista anemiaa sairastavan potilaan perifeeristä verta ja luuydintä. (A) perifeerisen veren preparaatti, jossa näkyy monia hypokromaattisia ja mikrolyyttisiä soluja. Toukokuuta Grünwald-Giemsa (MGG), x1 000. B) Luuydinkoe, jossa näkyy erytroidinen hyperblasia: erytroblastit ovat pieniä ja niissä on epänormaalia ydinkromatiinin tiivistymistä ja repaleista sytoplasmaa, jonka reunat ovat epäselvät. MGG, x1 000. (C) Luuydinnäyte, jossa näkyy erytroblasteja, joissa on viallinen hemoglobinisaatio (vasemmalla), ja erytroblasteja, joissa on useita Pappenheimerin vartaloita (oikealla). MGG, x1, 250. D) Luuydinkoe. Perlsin tahra osoittaa, että useimmat punasolujen esiasteet ovat rengassideroblasteja, joissa on vähintään viisi positiivista raketta sijoitettuna renkaaseen, joka ympäröi vähintään kolmasosaa tuman ympärysmitasta. x1,250.

X-related versus autosomaalinen resessiivinen synnynnäinen sideroblastinen anemia

XLSA johtuu erytroidispesifisen ALASYNTAASIGEENIN (ALAS2) germline-mutaatioista. Miehillä xlsa voi esiintyä kahden ensimmäisen vuosikymmenen elämän oireita anemia tai myöhemmin ilmenemismuotoja anemia ja/tai parenkymaalinen rauta ylikuormitus.4 xlsa: n fenotyyppinen ilmentyminen on kuitenkin hyvin vaihtelevaa,5 ja satunnaiset potilaat, sekä miehet että naiset, voivat esiintyä myöhään elämässä.6,7 erottuvia laboratorioominaisuuksia ovat mikrokyyttinen anemia, jossa on hypokromisia punasoluja, lisääntynyt punasolujen jakaantumisleveys ja todisteet parenkymaalisen raudan ylikuormituksesta: xlsa: n ratkaisevaa diagnoosia varten vaaditaan kuitenkin ALAS2-mutaation tunnistaminen. Hallinta XLSA liittyy paitsi hoitoon anemia, mutta myös ehkäisy ja hoito raudan ylikuormitus, perhetutkimukset tunnistaa muita riskiryhmiä, ja geneettinen neuvonta.1 Useimmat xlsa-potilaat reagoivat jossain määrin pyridoksiiniin, ja potilaat, joilla on raudan ylikuormitus, voivat turvallisesti suorittaa lieviä flebotomia ohjelmia pyridoksiinilisän alla.

potilaat, joilla on muita perittyjä sideroblastisen anemian muotoja, eivät reagoi pyridoksiiniin, ja näiden autosomaalisten resessiivisten häiriöiden molekyylipohja on selvitetty vasta äskettäin. Camaschella ym.8 tutki keski-ikäistä aneemista potilasta, jolla oli rengassideroblasteja ja raudan liikavarastoitumista ja jonka anemia saatiin osittain korjattua raudan kelaatiohoidolla. Tämän potilaan fenotyyppi muistutti shiraz-seeprakalaa, mutanttia, joka syntyi GLRX5-geenin sisältävästä suuresta deleetiosta.9 itse asiassa glrx5: n sekvensointi osoitti, että potilaalla oli tämän geenin homotsygoottinen mutaatio. GLRX5-puutos aiheuttaa sideroblastista anemiaa heikentämällä erityisesti hemin biosynteesiä ja heikentämällä sytosolirautaa ihmisen punasoluissa.10

Taulukko 1.Synnynnäisten ja hankittujen sideroblastisten anemioiden luokittelu.

kaksi vuotta sitten, Guernsey et al.11 tutki kolmea kanadalaista perhettä, joissa jokaisessa oli yksi lapsi, jolla oli synnynnäinen sideroblastinen anemia. Saatavilla olevat tiedot olivat ristiriidassa X-linkitetyn resessiivisen perinnön kanssa, kun taas perheet olivat peräisin paikallisesta alipopulaatio-isolaatista, mikä vastaa mahdollista geneettistä perustajavaikutusta. Yksittäinen nukleotidipolymorfismiin perustuva genominlaajuinen skannaus näihin perheisiin kuuluvilla henkilöillä johti SLC25A38: n tunnistamiseen mutanttigeeniksi, joka on vastuussa tämän tyyppisestä autosomaalisesti resessiivisestä pyridoksiiniresistenssistä sideroblastisesta anemiasta.11 tutkimuksessa, joissa oli muita koehenkilöitä, joilla oli familiaalinen tai sporadinen synnynnäinen sideroblastinen anemia ilman ALAS2-mutaatioita, ilmeni useita biallelisia SLC25A38-mutaatioita. SLC25A38 koodaa erytroidispesifistä mitokondrion kantajaproteiinia, joka on tärkeä eukaryoottien hemin biosynteesille.

kuva 2.Edustavat ääreisveren ja luuytimen smears potilaan tulenkestävä anemia rengas sideroblasteja. (A). Ääreisverestä löytyi dimorfisia punasoluja, joissa on makrosyyttejä ja hypokromaattisia mikrosyyttejä. MGG, x1 000. B) luuytimen näyte, jossa on huomattava erytroidinen hyperplasia, jolla on megaloblastoidisia piirteitä. Harvinaiset granulosyyttisolut näyttävät normaaleilta. Oikeassa yläkulmassa on myöhäinen punasolu, jossa on viallinen hemoglobinisaatio, alaoikealla varhainen punasolu, jossa on vakuolisoitu sytoplasma ja myöhäinen punasolu, jossa on Pappenheimerin ruumiita. MGG, x1 000. C) Perlsin reaktion värjäämä Luuydinnäyte, jossa näkyy useita rengassideroblasteja. MGG x1,250. D) Luuydinkoe. Mitokondrion ferritiiniä havaitaan tumaa ympäröivissä rakeissa. Immunoalkaliinifosfataasireaktio, MGG x1250.

sen jälkeen, kun mutantti SLC25A38 on tunnistettu uudeksi perinnöllisen sideroblastisen anemian aiheuttajaksi, Bergmann ym.12 analysoi systemaattisesti 60 aiemmin raportoimattoman potilaan kohortin, jolla oli synnynnäinen sideroblastinen anemia, ja etsi ALAS2 -, SLC25A38 -, PUS1 -, GLRX5-ja ABCB7-mutaatioita. Kahdessatoista probandissa oli biallelisia mutaatioita slc25a38: ssa, kun taas seitsemässä oli ALAS2-mutaatioita ja yhdessä oli uusi homotsygoottinen null PUS1-mutaatio.

tässä lehden numerossa Kannengiesser et al.13 raportoi tutkimuksesta, johon osallistui 24 synnynnäistä sideroblastista anemiaa sairastavaa potilasta, joilla ei ollut ALAS2-mutaatioita. Yhdellätoista potilaalla, joilla oli useita eri esi-isiä, oli SLC25A38-mutaatioita: 9 potilasta oli homotsygootteja ja 2 heterotsygoottiyhdisteitä. Kaikki potilaat tarvitsivat verensiirtoja, joista tuli väistämättä säännöllisiä muutaman ensimmäisen elinvuoden aikana. Kahdelle potilaalle tehtiin allogeeninen kantasolusiirto, jossa anemia korjattiin kokonaan. Koska slc25a38-mutaatioihin liittyvän synnynnäisen sideroblastisen anemian kliininen kulku on hyvin samanlainen kuin talassemia Majorin, konservatiivinen hoito sisältää säännöllisen punasolujen siirron ja raudan kelaation. Kuitenkin, kuten thalassemia major, allogeeninen kantasolusiirto on ainoa parantava hoito tällä hetkellä, ja siksi sitä tulisi harkita nuorille potilaille, joilla on tämä synnynnäinen sideroblastinen anemia.

refraktorinen anemia, johon liittyy rengassideroblasteja

Mitä merkitystä on viimeaikaisella edistymisellä synnynnäisen sideroblastisen anemian molekyylipohjan ymmärtämisessä hankituille muodoille, eli refraktoriselle anemialle, johon liittyy rengassideroblasteja (RARS), ja sen muunnokselle, johon liittyy huomattava trombosytoosi (RARS-T)?

RARS on myelodysplastinen oireyhtymä, jolle on ominaista eristetty anemia, vain punasoludysplasiaa, alle 5% blasteja ja vähintään 15% rengassideroblasteja luuytimessä.RARS-oireyhtymälle on ominaista punasolujen hyperplasian ja tehottoman erytropoieesin alkuvaihe, joka on yleensä stabiili monen vuoden ajan, mutta osalla potilaista sitä voi seurata luuytimen vajaatoiminta, johon voi myöhemmin liittyä leukemisia blasteja tai ei.15, 16 koska suurimmalla osalla tätä oireyhtymää sairastavista potilaista ei ole sytogeneettisiä poikkeamia, RARS: n kloonisuus on kyseenalaistettu. Muutama naispotilailla tehty tutkimus X-kromosomin inaktivaatiomalleista on kuitenkin osoittanut, että RARS johtuu multipotentin hematopoieettisen kantasolun kloonisesta proliferaatiosta, joka voi aiheuttaa myelooisen ja lymfaattisen erilaistumisen.17

valitettavasti yhdenkään kandidaattigeenin, eli synnynnäisen sideroblastisen anemian eri tyyppien mutatoituneiden geenien, ei ole todettu mutatoituneen RARS: ssä. Rars-potilaiden CD34-soluilla on erityinen geeniekspressioprofiili, jolle on ominaista mitokondrioihin liittyvien geenien ja erityisesti hemisynteesiin osallistuvien geenien säätely (esim.ALAS2), 18 ja abcb7-geenin, joka koodaa proteiinia, joka osallistuu rauta – /rikkiklusterien kuljetukseen mitokondrioista sytoplasmaan.19 lisäksi RARS: lle on ominaista ftmt-geenin koodaaman mitokondrion ferritiinin yliekspressio (Kuva 2D).3, 20-22

RARS-T on myelodysplastinen/myeloproliferatiivinen kasvain, jolle on ominaista anemia, johon liittyy rengassideroblasteja ja huomattava trombosytoosi.23 viimeaikaiset tutkimuksemme viittaavat siihen, että RARS-T On todellakin myeloidinen kasvain, jolla on sekä myelodysplastisia että myeloproliferatiivisia ominaisuuksia molekulaarisella ja kliinisellä tasolla, ja että se voi kehittyä RARS: stä JAK2: n, MPL: n tai muiden toistaiseksi tuntemattomien geenien somaattisten mutaatioiden hankkimisen kautta.24

näin ollen käytettävissä oleva näyttö viittaa siihen, että rars: n ja RARS-T: n klooniseen hematopoieesiin liittyy useiden hemisynteesin ja mitokondrioiden raudan prosessoinnin geenien epänormaali ilmentyminen. Somaattisten mutaatioiden tunnistaminen, jotka voivat aiheuttaa nämä poikkeavuudet, on tällä alalla tämänhetkinen haaste.

johtopäätökset

synnynnäisen sideroblastisen anemian kaksi yleisintä muotoa, ts. ALAS2-mutaatiosta johtuvalla X-linkitetyllä muodolla ja slc25a38-mutaatioista johtuvalla autosomaalisesti resessiivisellä muodolla on samanlaiset hematologiset kuvat, mutta täysin erilaiset kliiniset kurssit. Kaiken kaikkiaan XLSA on hyvänlaatuinen häiriö, joka yleensä vastaa pyridoksiinin kanssa huomattavaa parannusta anemia; ehkäisy ja hoito raudan ylikuormitus on myös tärkeää ja voidaan yleensä saavuttaa kautta flebotomia. Sen sijaan slc25a38-mutaatioiden aiheuttama synnynnäinen autosomaalinen resessiivinen synnynnäinen sideroblastinen anemia on vaikea sairaus, joka ei reagoi pyridoksiiniin ja jonka kliininen taudinkulku on hyvin samankaltainen kuin talassemia Majorin: allogeenista kantasolusiirtoa tulisi siksi harkita nuorilla tätä tautia sairastavilla potilailla.

alaviitteet

• Mario cazzola on hematologian professori Pavian yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa ja hematologian osaston johtaja, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italia. Hänen myelodysplastisia oireyhtymiä ja myeloproliferatiivisia kasvaimia koskevia tutkimuksiaan tukevat AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul cancro), Fondazione Cariplo ja Regione Lombardia, Milano, Italia. Rosangela Invernizzi on Sisätautien apulaisprofessori Pavian yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa Paviassa Italiassa.
• (aiheeseen liittyvä alkuperäinen artikkeli sivulla 808)
• tekijän toimittamat taloudelliset ja muut tiedot käyttäen ICMJE: tä (www.icmje.org) kilpailevien etujen ilmoittamisen Yhdenmukainen muoto on saatavilla tämän asiakirjan koko tekstissä osoitteessa www.haematologica.org.

1. Kliininen hematologia. Mosby Elsevier: Philadelphia; 2005. Google Scholar
2. Mufti Gj, Bennett JM, Goasguen J, Bain BJ, Baumann I, Brunning R. Diagnosis and classification of myelodysplastic syndrome: International Working Group on Morphology of myelodysplastic syndrome (IWGM-MDS) consensus proposals for the definition and enumeration of myeloblasts and ring sideroblasts. Hematologia. 2008; 93(11):1712-7. PubMedhttps://doi.org/10.3324/hematol.13405google Scholar
3. cazzola M, Invernizzi R, Bergamaschi G, Levi S, Corsi B, Travaglino E. Mitokondrion ferritiini ilmentyy punasoluissa sideroblastista anemiaa sairastavilla potilailla. Verenkierto. 2003; 101(5):1996-2000. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blood-2002-07-2006Google-tutkija
4. Cotter PD, May A, Li L, Al-Sabah AI, Fitzsimons EJ, cazzola M. neljä uutta mutaatiota erytroidispesifisessä 5-aminolevulinaattisyntaasi (ALAS2)-geenissä, joka aiheuttaa X-linkitettyä sideroblastista anemiaa: lisääntynyt pyridoksiinin reagointikyky raudan ylikuormituksen poistamisen jälkeen flebotomialla ja perinnöllisen hemokromatoosin kolikkoheritanssilla. Verenkierto. 1999; 93(5):1757-69. PubMedGoogle Scholar
5. cazzola M, May a, Bergamaschi G, Cerani P, Ferrillo s, Bishop DF. X-linkitetyn sideroblastisen anemian fenotyyppinen ilmentymä puuttuu yhdestä 2 veljeksestä, jolla on uusi ALAS2-mutaatio. Verenkierto. 2002; 100(12):4236-8. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blood-2002-03-0685Google Scholar
6. Cotter PD, May a, Fitzsimons EJ, Houston t, Woodcock BE, al-Sabah AI. Myöhäinen X-linkitetty sideroblastinen anemia. Missense-mutaatiot erytroidisessa Delta-aminolevulinaattisyntaasi-geenissä (ALAS2) kahdella pyridoksiinireseptoripotilaalla, joilla diagnosoitiin alun perin hankinnainen tulenkestävä anemia ja rengastetut sideroblastit. J Clin Invest. 1995; 96(4):2090-6. PubMedGoogle-tutkija
7. cazzola M, May a, Bergamaschi G, Cerani P, Rosti V, piispa DF. Familiaalinen-vinoutunut X-kromosomin inaktivaatio altistavana tekijänä myöhään alkavalle X-linkitetylle sideroblastiselle anemialle kantajanaarailla. Verenkierto. 2000; 96(13):4363-5. PubMedGoogle Scholar
8. Camaschella C, Campanella A, De Falco L, Boschetto L, Merlini R, Silvestri L. Seeprakalan ihmisvastineessa shirazissa esiintyy sideroblastimaista mikrolyyttistä anemiaa ja raudan liikakuormitusta. Verenkierto. 2007; 110(4):1353-8. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blood-2007-02-072520Google Scholar
9. Wingert RA, Galloway JL, Barut B, Foott H, Fraenkel P, Axe JL. Glutaredoksiini 5: n puute paljastaa, että selkärankaisten hemisynteesiin tarvitaan Fe-s-klustereita. Luonto. 2005; 436(7053):1035-9. PubMedhttps://doi.org/10.1038/nature03887Google Scholar
10. Ye H, Jeong SY, Ghosh MC, Kovtunovych G, Silvestri L, Ortillo D. Glutaredoxin 5 deficiency causes sideroblastic anemia by specifically impairing heme biosynthesis and depleting cytosolic iron in human erythroblasts. J Clin Invest. 2010; 120(5):1749-61. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI40372Google Scholar
11. Guernsey DL, Jiang H, Campagna DR, Evans SC, Ferguson M, Kellogg MD. Mutations in mitochondrial carrier family gene SLC25A38 cause nonsyndromic autosomal recessive congenital sideroblastic anemia. Nat Genet. 2009; 41(6):651-3. PubMedhttps://doi.org/10.1038/ng.359Google Scholar
12. Bergmann AK, Campagna DR, McLoughlin EM, Agarwal s, Fleming MD, Bottomley SS. Systemaattinen molecular genetic analysis of congenitional sideroblastic anemia: evidence for genetic heterogeneity and identification of novel mutations. Pediatr Verisyöpä. 2010; 54(2):273-8. PubMedhttps://doi.org/10.1002 / pbc.22244google-tutkija
13. Kannengiesser C, Sanchez M, Sweeney M, Hetet G, Kerr B, Moran E. Missense SLC25A38-muunnelmilla on tärkeä rooli autosomaalisesti resessiivisesti periytyvässä sideroblastisessa anemiassa. Hematologia. 2011; 96(6):808-13. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.3324 / hematoli.2010.039164 Google Scholar
14. WHO: n Vertamuodostavien ja imukudosten kasvainten luokitus. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
15. cazzola m, Barosi G, Gobbi PG, Invernizzi R, Riccardi A, Ascari E. Natural history of idiopaattinen refraktorinen sideroblastinen anemia. Verenkierto. 1988; 71(2):305-12. PubMedGoogle-tutkija
16. Malcovati L, Porta MG, Pascutto C, Invernizzi R, Boni M, Travaglino E. prognostiset tekijät ja elinajanodote MYELODYSPLASTISISSA oireyhtymissä, jotka on luokiteltu WHO: n kriteerien mukaan: a basis for clinical decision making. J Clin Onkol. 2005; 23(30):7594-603. PubMedhttps://doi.org/10.1200 / JCO.2005.01.7038 Google Scholar
17. Malcovati L, Brisci A, Gallì A, Bruno F, Travaglino E, Pellagatti A. Tet2: n Mutaatioanalyysi paljastaa tulenkestävän anemian kloonisen luonteen rengassideroblasteilla. Verenkierto. 2010; 116 (21): 776a.Google Scholar
18. Pellagatti a, Cazzola M, Giagounidis AA, Malcovati L, Porta MG, Killick S. CD34+-solujen geeniekspressioprofiilit myelodysplastisissa oireyhtymissä: inclusion of interferon-stimulated genes and correlation to FAB subtype and karyotype. Verenkierto. 2006; 108(1):337-45. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.1182 / veri-2005-12-4769Google Scholar
19. Boultwood J, Pellagatti A, Nikpour M, Pushkaran B, Fidler C, Cattan H. the role of the iron transporter ABCB7 in Refractor anemia with ring sideroblasts. PLoS yksi. 2008; 3(4):e1970. PubMedhttps://doi.org/10.1371/journal.pone.0001970Google Scholar
20. Tehranchi R, Invernizzi R, Grandien A, Zhivotovsky B, Fadeel B, Forsblom AM. Poikkeava mitokondriaalinen raudan jakautuminen ja kypsymispysähdys luonnehtivat varhaisia punasolujen esiasteita matalan riskin myelodysplastisissa oireyhtymissä. Verenkierto. 2005; 106(1):247-53. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.1182 / veri-2004-12-4649Google Scholar
21. della Porta MG, Malcovati L, Invernizzi R, Travaglino E, Pascutto C, Maffioli M. Flow cytometry evaluation of erytroid dysplasia in patients with myelodysplastic syndrome. Leukemia. 2006; 20(4):549-55. PubMedhttps://doi.org/10.1038/SJ.leu.2404142google Scholar
22. Nikpour M, Pellagatti A, Liu A, Karimi M, Malcovati L, Gogvadze V. geenin ekspressioprofilointi erytroblastien tulenkestävästä anemiasta ring sideroblastien (RARS) ja G-CSF: n vaikutusten kanssa. BRJ Hematol. 2010; 149(6):844-54. PubMedGoogle-tutkija
23. WHO: n Vertamuodostavien ja imukudosten kasvainten luokitus. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
24. Malcovati l, Della Porta MG, Pietra D, Boveri E, Pellagatti a, Galli A. tulenkestävän anemian molekyylit ja kliiniset piirteet, joihin liittyy huomattava trombosytoosi. Verenkierto. 2009; 114(17):3538-45. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blood-2009-05-222331Google Scholar