Résumé

Le Centre International de Recherche sur le Cancer (Lyon, France) a récemment conclu que la 2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-Dioxine – la p-dioxine (TCDD) est un cancérogène pour l’homme. Il y a eu peu d’études humaines et d’évaluations des risques avec des données quantitatives sur l’exposition. Les auteurs ont précédemment effectué des analyses exposition-réponse basées sur une exposition externe estimée à la TCDD pour 3 538 travailleurs américains de la chimie de sexe masculin et ont constaté une tendance positive pour tous les cancers avec une exposition cumulative croissante. Dans la présente étude, les données de 1988 de 170 travailleurs présentant à la fois une exposition externe estimée et des taux sériques connus de TCDD ont été utilisées pour établir la relation entre les deux. Cette relation dérivée a été utilisée pour estimer les taux sériques de TCDD au fil du temps pour l’ensemble des 3 538 travailleurs, et de nouvelles analyses dose-réponse ont été effectuées en utilisant les taux sériques cumulatifs. Une tendance positive (p = 0.003) a été trouvé entre le taux sérique de TCDD cumulatif LOG estimé et la mortalité par cancer. Chez les hommes, le risque excédentaire de mourir d’un cancer au cours de la vie (75 ans) étant donné un apport de TCDD de 1,0 pg / kg de poids corporel par jour, soit deux fois l’apport de fond, était estimé de 0,05 à 0,9% au–dessus d’un risque de décès par cancer au cours de la vie de 12,4%. Les données de cette cohorte sont cohérentes avec une autre évaluation des risques épidémiologiques en Allemagne et soutiennent les conclusions récentes de l’Environmental Protection Agency des États-Unis.

En 1997, le Centre International de recherche sur le cancer a déterminé que la 2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD) est un cancérogène pour l’homme (1) et, en 2001, le Programme national de toxicologie du gouvernement américain lui a emboîté le pas (adresse Internet: www.niehs.nih.gov ). Le TCDD est un cancérogène multisite chez l’animal; il n’est pas directement génotoxique et agit chez l’animal et l’homme via un récepteur d’hydrocarbures aryliques présent dans de nombreux tissus (1). Les données épidémiologiques indiquent un excès généralisé de tous les cancers, sans excès prononcé à des sites spécifiques.

En 1999, nous avons publié une analyse exposition-réponse de 3 538 travailleurs masculins exposés à des produits contaminés par la TCDD (trichlorophénol ou ses dérivés) dans huit usines chimiques américaines (2). Les scores d’exposition ont été attribués à chaque travailleur pour chaque emploi occupé sur la base d’une matrice d’exposition au travail, qui était à son tour basée sur 1) un niveau estimé de contact avec la TCDD, 2) le degré de contamination par la TCDD du produit dans chaque usine au fil du temps, et 3) la fraction d’une journée de travail au cours de laquelle un travailleur était susceptible d’être en contact avec des produits contaminés par la TCDD (3). La quantité de trichlorophénol (ou de dérivé) produite dans une usine n’a pas été utilisée, car elle n’est pas directement liée au niveau d’exposition une fois ces trois facteurs pris en compte. Les scores d’exposition étaient essentiellement un classement relatif de l’exposition parmi tous les travailleurs, permettant le calcul d’un score d’exposition cumulatif et l’analyse des tendances exposition-réponse. Dans ces analyses, nous avons constaté une tendance positive significative pour tous les cancers avec une exposition croissante.

Dans la présente étude, nous avons utilisé les données de 170 travailleurs dont les niveaux sériques de TCDD et les scores d’exposition étaient disponibles pour estimer la relation entre les scores d’exposition et le niveau sérique de TCDD pour les 3 538 travailleurs de notre cohorte. Nous avons ensuite effectué une analyse dose-réponse de toute la mortalité par cancer selon le niveau de TCDD cumulatif dans le sérum. Enfin, nous avons utilisé la relation estimée entre le taux sérique et l’apport en TCDD pour estimer le risque de mortalité par cancer par niveau d’apport en TCDD, en termes de picogrammes par kilogramme de poids corporel par jour. Il s’agit de la mesure d’exposition classiquement utilisée dans les recommandations de santé publique pour l’exposition à la TCDD.

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Pour l’une des huit usines où notre cohorte a travaillé, les taux sériques de TCDD (corrigés des lipides) étaient disponibles pour 199 travailleurs en 1988; aux fins de l’extrapolation rétroactive aux niveaux au moment de la dernière exposition, nous avons limité ces travailleurs aux 170 dont les niveaux de 1988 étaient supérieurs à 10 ppt, ce qui a été considéré comme la fourchette supérieure d’un niveau de fond (une extrapolation rétroactive valide, basée sur l’hypothèse d’une élimination constante après une exposition professionnelle, n’est pas possible une fois que les niveaux sont revenus à l’arrière-plan). En utilisant 1) la demi-vie estimée de TCDD (8.7 ans (4)), 2) l’historique de travail connu de chaque travailleur, 3) un modèle pharmacocinétique simple pour le stockage et l’excrétion de TCDD, et 4) les scores d’exposition pour chaque emploi occupé par chaque travailleur au fil du temps, nous avons effectué une analyse de régression dans laquelle le niveau estimé de TCDD au moment de la dernière exposition a été modélisé en fonction des scores d’exposition de ces 170 travailleurs.

Ici, y est le taux sérique, λ est la constante du taux d’élimination du premier ordre (basée sur une demi-vie de 8,7 ans (4)) et Δt est le temps (en années) entre la fin de l’exposition et 1988. Pour l’extrapolation à rebours, un niveau de fond supposé de 6,1 (le niveau médian de 79 travailleurs non exposés chez lesquels du sang a également été prélevé en 1988 (5); intervalle, 2,0–19,7) a été soustrait puis ajouté à nouveau une fois l’extrapolation à rebours terminée.

Nous avons utilisé un modèle pharmaco-cinétique simple à un compartiment et de premier ordre pour sa simplicité et parce qu’il est largement utilisé dans la littérature, bien que des modèles pharmaco-cinétiques plus compliqués aient pu être utilisés (7). À titre d’analyse de sensibilité, nous avons également analysé les données en supposant une demi-vie de 7,1 ans, une estimation antérieure dans la littérature (8).

Une fois que nous avons estimé le coefficient reliant les niveaux sériques et les scores d’exposition, nous avons utilisé cette relation pour estimer les niveaux sériques de TCDD au fil du temps en raison de l’exposition professionnelle (moins le niveau de fond) pour les 3 538 travailleurs de notre cohorte. Nous avons utilisé le même Flesch-Janys et al. modèle pharmaco-cinétique (6). Ensuite, nous avons intégré ces taux sériques spécifiques au temps au fil du temps pour obtenir pour chaque travailleur un taux sérique cumulatif, ou « zone sous la courbe”, en raison de l’exposition professionnelle. Nous avons ensuite ajouté un niveau de fond supposé de 5 ppt par an (le niveau de fond généralement supposé dans de nombreux pays industrialisés, et nous avons également utilisé 6,1 ppt dans certaines analyses; les résultats variaient peu avec de petits changements dans le niveau de fond supposé).

La TCDD s’accumule et est simultanément excrétée pendant l’exposition, puis les taux sériques diminuent à mesure que la TCDD est progressivement excrétée après l’exposition. La figure 1 illustre la relation entre les taux sériques de TCDD au fil du temps et le taux sérique cumulatif (l’aire sous la courbe). Les taux sériques (TCDD ppt) sont indiqués pour un travailleur hypothétique exposé à un apport de base de 1 pg/ kg de poids corporel par jour jusqu’à l’âge de 20 ans, puis exposé professionnellement à 20 pg/ kg de poids corporel par jour jusqu’à l’âge de 30 ans.

Des analyses exposition-réponse ont été effectuées pour l’ensemble de la mortalité par cancer (il y a eu 256 décès par cancer), et un niveau de fond de TCDD de 5 ppt a été supposé. Les analyses ont été effectuées en utilisant la régression de Cox (la procédure PHREG dans le logiciel statistique SAS) dans laquelle la variable de temps était l’âge (9). Le modèle se composait d’une variable d’exposition (dépendante du temps) et de variables catégorielles pour la date de naissance (quatre catégories, fixes). Les détails se trouvent dans la publication originale (2).

Nous adaptons des modèles avec une variété de mesures d’exposition, y compris le taux sérique cumulatif et le journal du taux sérique cumulatif, avec différents décalages et une exposition moyenne. Nous avons également effectué des analyses en utilisant un taux sérique cumulatif et un modèle de spline cubique (10) (cinq nœuds; 5, 25, 50, 75 et 95%), ce qui fournit une courbe exposition-réponse relativement non contrainte. Nous avons également adapté plusieurs modèles avec une exposition cumulative qui supposaient soit l’absence de seuil, soit un modèle linéaire par morceaux, soit une combinaison des deux. Le modèle de seuil a supposé une ligne plate (pas de risque croissant avec l’augmentation de la dose) pour les faibles doses; puis, à un seuil estimé (le seuil), une réponse dose linéaire non contrainte a commencé. Le modèle linéaire par morceaux a permis une réponse de dose avec deux pièces, chacune linéaire. Les meilleurs seuils ou seuils pour ces modèles ont été choisis par un processus d’élimination.

Bien que notre analyse ait porté sur la TCDD, nous avons également effectué des analyses dose-réponse par équivalents toxiques estimés (EQT); Les EQT permettent de regrouper toutes les dioxines et furannes en fonction de leur facteur d’équivalence toxique (1). On a supposé que la TCDD était la plus toxique de toutes les dioxines et furannes, avec un facteur d’équivalence toxique de 1,0. La TCDD représente environ 10 pour cent de tous les TEQ aux niveaux environnementaux (11), ce qui signifie que la TCDD est considérée comme responsable d’environ 10 pour cent de la toxicité de toutes les dioxines et furannes. Dans nos données, nous avons supposé que l’exposition professionnelle était entièrement à la TCDD, sans autre exposition professionnelle aux dioxines et aux furannes, sur la base de données de laboratoire indiquant que les autres dioxines et furannes ne différaient pas entre nos propres travailleurs et les témoins non exposés (5). Nous avons supposé que les niveaux sériques de fond étaient d’environ 50 TQE PPT dans nos analyses exposition-réponse, soit 10 fois le niveau de fond de TCDD de 5 ppt. Nous avons ensuite effectué une analyse exposition-réponse à l’aide de TEQ; cela équivalait à ajouter un niveau de fond de 50 ppt plutôt que de 5 ppt dans notre analyse initiale.

Les analyses exposition-réponse dans lesquelles la concentration sérique cumulative a été utilisée ont donné un coefficient de régression, permettant d’estimer le risque par unité de concentration sérique cumulative (TCDD ou TEQ). Pour fournir des estimations de risque pour la consommation quotidienne de TCDD (ou TEQ), nous avons utilisé des hypothèses standard adoptées par l’Organisation mondiale de la Santé (11), c’est-à-dire que les concentrations sériques (corrigées des lipides) reflètent la concentration dans toute la graisse corporelle; que la graisse corporelle représente environ 30% du poids corporel; et que, dans des conditions d’équilibre, chaque unité d’apport de TCDD (ou TEQs) en termes de picogrammes par kilogramme de poids corporel par jour donne 10 unités de picogrammes par gramme de lipides (de manière équivalente, ppt de lipides), soit 2 unités de nanogrammes par kilogramme de poids corporel.

L’excès de risque à vie jusqu’à l’âge de 75 ans a été calculé pour les hommes et les femmes. Notre cohorte était composée uniquement d’hommes, et la plupart des données sur la mortalité par cancer pour la TCDD sont basées uniquement sur les hommes. Nous avons calculé les risques excessifs au cours de la vie des femmes en supposant que les hommes et les femmes ont les mêmes risques relatifs. Cependant, il existe des preuves animales d’effets sexospécifiques de la TCDD (1), de sorte que l’extrapolation du risque des mâles aux femelles pour tous les cancers peut être discutable; les preuves épidémiologiques pour les femelles sont trop rares pour fournir un guide. Les résultats de deux des modèles les mieux adaptés ont été utilisés. On a supposé que l’exposition de fond se produisait dès la naissance. Nous nous sommes adaptés à des causes concurrentes (12). L’excès de risque a été estimé pour une dose de deux fois les niveaux de fond, ce que nous avons supposé être un apport de 0,5 pg / kg de poids corporel par jour, ce qui, à l’état d’équilibre, conduit à un niveau d’environ 5 ppt TCDD dans les lipides sanguins. Pour l’estimation du risque de TEQ, nous avons supposé un apport de fond de 10 pg / kg par jour, conduisant à environ 50 TEQ ppt dans les lipides sanguins. Contexte Les taux de mortalité tous cancers confondus et toutes causes confondues ont été tirés des données des statistiques de l’état civil des États-Unis pour les années 1995-1997 (13).

RÉSULTATS

Le tableau 1 donne quelques statistiques descriptives pour la cohorte. Bien que la plupart des travailleurs aient été exposés à la TCDD pendant seulement quelques années (moyenne de 2,7), 10 % l’ont été pendant plus de 8 ans. Cette cohorte a été fortement exposée, comme en témoignent leurs taux sériques élevés à la fin de l’exposition. Les taux sériques estimés pour l’ensemble de la cohorte étaient conformes aux taux sériques des 170 sujets pour lesquels nous avions des données sériques réelles. L’usine dans laquelle ces 170 sujets ont travaillé (usine 1) était au milieu de la répartition de l’exposition par usine (2).

La figure 2 montre les taux sériques observés et prédits de TCDD sur la base de la régression linéaire des taux sériques mesurés sur les scores d’exposition estimés. Le coefficient de corrélation de Spearman entre le taux sérique rétropolé observé au moment de la dernière exposition et le taux sérique prédit était de 0,65 pour ces 170 travailleurs (p = 0,0001). L’application du coefficient de régression reliant le taux sérique au score d’exposition à l’ensemble de la cohorte a conduit à une estimation des taux sériques pour chaque travailleur au fil du temps. Pour l’ensemble de la cohorte, le coefficient de corrélation de Spearman entre le score d’exposition cumulatif à la fin de l’exposition et le taux sérique estimé à la fin de l’exposition était de 0,90.

Dans les analyses exposition-réponse dans lesquelles la concentration sérique cumulative a été utilisée comme prédicteur de toute la mortalité par cancer dans les analyses de régression de Cox, le modèle le mieux adapté a utilisé le journal de la concentration sérique cumulative (l’aire sous la courbe) décalée de 15 ans. Le coefficient pour ce modèle était de 0,097 (erreur type, 0,032; p = 0,003; statistique du chi carré du modèle = 11,3, 4 df). Le modèle avec un décalage de 15 ans pour le journal de l’exposition cumulative correspond mieux au modèle analogue sans décalage (statistique du chi carré du modèle = 7,5, 4 df). Nous avons également analysé les données en supposant une demi-vie de 7,1 ans (une estimation antérieure dans la littérature (8)). Le coefficient d’exposition-réponse résultant pour le taux sérique cumulatif de TCDD logarithmique (retardé de 15 ans) n’a pas beaucoup changé (il était inférieur de 4 %).

Le modèle spline cubique, qui n’impose pas de forme particulière à la réponse posologique, n’a pas fourni un meilleur ajustement que le modèle dans lequel le log du sérum cumulé était en retard de 15 ans (différence de probabilités log -2, statistique du chi carré = 0,9, 3 df; p = 0.83) a été utilisé, indiquant que le modèle avec le log de sérum cumulatif était raisonnablement bon. Nous avons également effectué des analyses catégorielles par septile du taux sérique cumulatif. Les rapports de taux de cette analyse sont présentés dans le tableau 2. La figure 3 montre la dose-réponse pour le modèle qui a utilisé le journal des taux sériques cumulatifs (décalés de 15 ans), ainsi que l’analyse des données catégorielles.

Le tableau 3 montre également les risques excédentaires à vie pour une exposition de 10 pg/kg par jour de TEQ, ce qui représente un doublement par rapport aux niveaux de fond.

DISCUSSION

Nous avons constaté une augmentation du risque de cancer avec une augmentation du niveau de TCDD cumulatif dans le sérum, parallèlement à nos résultats antérieurs (2) d’une relation dose-réponse positive entre le cancer et le score d’exposition cumulatif (externe). Cette conclusion n’est pas surprenante compte tenu de la corrélation entre le taux sérique estimé et le score d’exposition externe. L’importance du résultat est qu’il permet d’évaluer les risques pour les expositions environnementales dans des unités utiles aux autorités de santé publique : apport de TCDD par jour.

Comme nous l’avons fait valoir dans notre article précédent (2), la réponse posologique positive ne sera probablement pas due à d’autres expositions professionnelles hypothétiques ou à des facteurs liés au mode de vie. Les autres expositions professionnelles n’étaient pas cohérentes entre les huit usines que nous avons étudiées et on ne s’attendait pas à ce qu’elles soient corrélées avec l’exposition cumulative à la TCDD dans toutes les usines. Outre la dioxine, un seul cancérogène professionnel connu a été identifié dans cette cohorte, présent dans une seule plante et affectant un seul cancer relativement rare (vessie). L’exclusion du cancer de la vessie de tous les cancers n’a pas modifié la réponse posologique positive pour les autres cancers. On ne s’attendrait pas à des différences importantes en matière de tabagisme ou de statut socioéconomique entre les travailleurs ayant différents niveaux cumulatifs d’exposition à la TCDD. Les cancers non liés au tabagisme ont montré la même dose-réponse que les cancers liés au tabagisme.

À notre connaissance, il n’y a eu qu’une seule évaluation des risques basée sur une étude épidémiologique, menée par Becher et al. dans une cohorte de travailleurs allemands de la chimie (20). Ces auteurs ont utilisé une méthodologie similaire à la nôtre pour estimer les taux sériques cumulatifs. Lorsque l’on a supposé un apport de TCDD de 1,0 pg / kg par jour et une latence de 10 ans, leurs trois modèles les mieux adaptés ont donné lieu à une gamme de risques excessifs à vie pour les hommes (jusqu’à l’âge de 70 ans) de 0,0013 à 0,0056. Notre estimation à l’aide de nos deux modèles les mieux adaptés jusqu’à l’âge de 70 ans (et non de 75 ans, comme dans le tableau 3) est de 0,007 à 0,0004 pour les hommes pour une consommation de TCDD de 1,0 pg / kg par jour, dans la même fourchette trouvée par Becher et al.

Nos estimations du risque à vie dépendent du modèle, comme cela se produit souvent dans l’évaluation des risques à des niveaux faibles où la forme de la courbe dose-réponse peut avoir une grande influence. Notre estimation du risque à vie selon l’âge de 75 ans en utilisant un modèle linéaire par morceaux plutôt que le journal de la dose cumulative est d’un ordre de grandeur inférieur (0,0005 vs 0,009). Bien que les deux modèles correspondent raisonnablement bien aux données, le modèle linéaire par morceaux peut être préférable au modèle de dose cumulative logarithmique, car ce dernier est contraint d’avoir sa pente la plus élevée à de faibles doses. Cette pente élevée prédit des augmentations importantes des taux de cancer pour de petites augmentations de dose dans la région de faible dose, ce qui peut être irréaliste. Les résultats basés sur les deux modèles soutiennent un risque excessif à vie de l’ordre de 10-3-10-2 pour une exposition environnementale à la TCDD (ou TEQ) à deux niveaux de fond. Cette estimation appuie un projet récent d’évaluation des risques pour la dioxine de l’Environmental Protection Agency, qui présente des estimations similaires du risque excessif à vie à des niveaux élevés d’exposition environnementale (adresse Internet : www.epa.gov/ncea/dioxin.htm ).

Il y a un certain nombre de limites à notre approche, qui ont introduit l’imprécision. Par exemple, nous avons utilisé une estimation constante de la demi-vie de la TCDD; en pratique, la demi-vie est susceptible de varier en fonction du poids corporel, ce à quoi nous disposions de données limitées. Plus important encore, nous avons été limités à un échantillon de 170 personnes dans une usine chimique pour estimer la relation entre le score d’exposition et le taux sérique, et ces travailleurs n’étaient peut-être pas représentatifs de tous ceux de l’étude. L’historique de travail à cette usine n’était pas aussi détaillé que dans d’autres usines, ce qui a entravé le développement initial des scores d’exposition externe à cette usine. Cette limitation a introduit à son tour une inexactitude lors de l’estimation de la relation entre les taux sériques et les scores d’exposition à cette usine, ce qui a ensuite affecté la précision de l’estimation des taux sériques à partir des scores d’exposition à toutes les autres usines. Néanmoins, les taux sériques cumulatifs se sont révélés être un prédicteur raisonnablement bon du cancer et ont fourni un ajustement raisonnable aux données. De plus, l’utilisation de taux sériques cumulatifs nous a permis d’estimer le risque en unités d’apport (picogrammes par kilogramme et par jour) qui, contrairement aux scores d’exposition externe, sont utiles aux agences de santé publique et de réglementation.

Les travailleurs que nous avons étudiés étaient fortement exposés à la TCDD et présentaient des niveaux d’exposition en moyenne de trois ordres de grandeur supérieurs au niveau de fond (1 589 ppt au moment de la dernière exposition contre un niveau de fond de 5 à 10 ppt). Cependant, la moyenne était dominée par les travailleurs dans les 10 % les plus élevés de la répartition de l’exposition. Le niveau médian estimé au moment de la dernière exposition était considérablement plus bas, 98 ppt. Un bon nombre de sujets présentaient des niveaux d’exposition estimés relativement faibles. Dans notre cohorte, les 5e, 10e et 25e centiles des taux sériques estimés au moment de la dernière exposition étaient respectivement de 18, 21 et 37 ppt. Étant donné qu’un nombre important de sujets avaient des niveaux d’exposition plusieurs fois seulement ceux de fond, l’extrapolation de nos données exposition-réponse pour estimer le risque aux niveaux de fond pourrait ne pas être considérée comme déraisonnable. Cependant, la forme de la courbe dose-réponse globale était toujours déterminée par les travailleurs les plus exposés et les taux de cancer les plus élevés. Ce dilemme est typique dans de nombreuses évaluations des risques.

Les données sur les animaux, principalement sur les rats, ne fournissent pas de preuves cohérentes quant à savoir si la réponse cancérogène à la TCDD a un seuil à de faibles doses (19). Dans nos propres données, les modèles avec des seuils (en supposant qu’il n’y a pas d’augmentation du risque à faibles doses) ne correspondaient pas aussi bien que les modèles sans eux.

Notez que, dans nos données, le risque relatif (ratio de taux) de cancer dû à un doublement de l’exposition de fond, sur une durée de vie de 75 ans, est très faible, allant de 1,005 à 1,07. Cependant, ce faible risque relatif est suffisant pour entraîner des risques excessifs à vie de l’ordre de 10-2 ou 10-3 de décès par cancer, car le risque de mortalité par cancer à l’âge de 75 ans est élevé (12%).

Nos résultats exposition-réponse, en conjonction avec des résultats similaires d’une cohorte allemande (20), appuient la récente évaluation des risques de la dioxine par l’Agence de protection de l’environnement. L’utilisation de données humaines pour l’évaluation des risques, lorsque des estimations quantitatives de l’exposition sont disponibles, offre des avantages par rapport aux données animales pour estimer les risques pour l’homme en évitant les incertitudes liées à l’extrapolation des rongeurs aux humains (21). Dans notre cas, nous avons eu la chance de disposer de données raisonnablement bonnes pour estimer l’exposition humaine, supérieures à celles disponibles dans de nombreuses études épidémiologiques; nous avons pu tirer parti de la longue demi-vie de la TCDD chez l’homme et de la disponibilité des taux sériques de TCDD dans un échantillon de notre cohorte.

Les auteurs remercient les Drs Sue Nowlin et Amy Feng, qui ont fourni une aide précieuse en matière de programmation. Des commentaires précieux sur le projet de manuscrit ont été reçus des Drs Linda Birnbaum, Dieter Flesch-Janys, Dave Dankovic, Leslie Stayner, Manolis Kogevinas et Kenny Crump.