Les traitements pharmaceutiques actuels contre l’insuffisance cardiaque – y compris les inhibiteurs de l’ECA et les bêta-bloquants – visent à arrêter un cercle vicieux de perte du muscle cardiaque, car la tension endommage davantage le muscle cardiaque restant, provoquant la mort d’un plus grand nombre de cellules, explique le médecin-chercheur de l’UT Southwestern Hesham A. Sadek, MD, Ph.D., professeur de biologie moléculaire et de biophysique en médecine interne. Il n’existe aucun traitement pour reconstruire le muscle cardiaque.

Il y a neuf ans, Sadek et ses collègues ont découvert que les cœurs de souris peuvent se régénérer s’ils sont endommagés dans les premiers jours de la vie, stimulés par la division des cardiomyocytes, les cellules responsables de la force contractile d’un cœur. Cependant, cette capacité est complètement perdue à l’âge de 7 jours, un tournant brusque dans lequel la division de ces cellules ralentit considérablement et les cellules elles-mêmes s’agrandissent. Les raisons pour lesquelles ces cellules ralentissent progressivement et cessent de se diviser n’ont pas été claires.

Sadek et son équipe ont découvert en 2013 qu’une protéine appelée Meis1, qui appartient à une catégorie connue sous le nom de facteurs de transcription qui régulent l’activité des gènes, joue un rôle clé dans l’arrêt de la division des cellules cardiaques. Cependant, explique-t-il, bien que la suppression de ce gène chez la souris prolonge la fenêtre de division des cellules cardiaques, cet effet est transitoire – les cellules cardiaques manquantes de ce gène finissent par ralentir et arrêter leur multiplication.

Par conséquent, les chercheurs se sont demandé s’il existait des mécanismes redondants en place qui arrêtaient la division des cellules cardiaques même en l’absence de Meis1. À cette fin, ils ont cherché à voir quels autres facteurs de transcription pourraient suivre l’activité de Meis1 dans les cellules cardiaques lorsqu’elles se divisent rapidement, puis ralentissent jusqu’à s’arrêter dans les jours suivant la naissance. Ils en ont rapidement découvert un appelé Hoxb13 qui correspondait à la facture. D’autres protéines de la famille Hox, note Sadek, ont été montrées comme chaperons de Meis1 dans d’autres types de cellules, transportant Meis1 dans le noyau cellulaire.

Pour mieux comprendre le rôle de Hoxb13 dans les cellules cardiaques, les chercheurs ont génétiquement modifié des souris chez lesquelles le gène codant pour Hoxb13 a été supprimé. Ces souris se comportaient un peu comme celles chez lesquelles seul le gène de Meis1 était supprimé the la fenêtre de division rapide des cellules cardiaques était augmentée mais toujours fermée en quelques semaines. Lorsque les chercheurs ont arrêté Hoxb13 dans les cœurs de souris adultes, leur division cellulaire a connu une brève résurgence, suffisante pour prévenir une détérioration progressive après une crise cardiaque induite, mais pas suffisante pour favoriser une récupération significative.

Cependant, lorsque les chercheurs ont supprimé les gènes de Meis1 et de Hoxb13, les cellules cardiaques de ces souris semblaient revenir à un stade de développement plus précoce, diminuant à la fois en taille et se multipliant davantage. Après une crise cardiaque induite, ces souris ont eu une amélioration rapide de la quantité de sang que chaque battement pouvait expulser du cœur. Leur fonction cardiaque était presque revenue à la normale.

Avec des preuves claires que Meis1 et Hoxb13 travaillent ensemble pour arrêter la division des cellules cardiaques dans les jours qui suivent la naissance, Sadek et ses collègues ont cherché ce qui pourrait à leur tour réguler ces protéines. Leurs expériences suggèrent que la réponse est la calcineurine, une protéine responsable de la régulation de l’activité des autres protéines en supprimant leurs groupes phosphates.

Parce que la calcineurine joue un rôle clé dans diverses maladies et autres affections médicales, telles que l’arthrite rhumatismale, la schizophrénie, le diabète et la greffe d’organes, plusieurs médicaments existent déjà sur le marché qui ciblent cette protéine. Selon Sadek, d’autres médicaments pourraient être développés pour cibler directement Meis1 et Hoxb13. Les chercheurs pourraient éventuellement être en mesure de développer des stratégies pour redémarrer la division cellulaire du cœur grâce à un seul médicament ou à des combinaisons ciblant n’importe quelle partie de cette voie de régulation, ajoute-t-il.

« En construisant l’histoire des mécanismes fondamentaux de la division cellulaire du cœur et de ce qui la bloque », explique Sadek, « nous sommes maintenant beaucoup plus près de pouvoir exploiter ces voies pour sauver des vies. »