Image: « Modèle en boule et bâton de la molécule d’éphédrine, un médicament sympathomimétique. Cette image montre l’isomère (1S, 2R). Basé sur la structure cristalline de l’acétate d’éphédrine, telle que déterminée par diffraction des rayons X. Noir: Carbone C, Blanc: Hydrogène H, Rouge: Oxygène O, Bleu: Nitrogen N » par Autor / Fotograf, MD. Licence: CC0 1.0

Définition des Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques sont des médicaments qui imitent l’action des stimulateurs du système nerveux autonome sympathique, en particulier les récepteurs adrénergiques: récepteurs α, β ou dopaminergiques. Ils sont également connus sous le nom d’agonistes adrénergiques.

Classification des Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent être divisés en fonction du type de récepteurs pour lesquels ils ont une affinité plus élevée, c’est-à-dire leur spectre d’action.

Par exemple, l’épinéphrine est à la fois un agoniste α et β, tandis que la phényléphrine est principalement un agoniste α1. La dopamine est évidemment un puissant agoniste des récepteurs de la dopamine, mais elle peut également activer les récepteurs α et β à certaines doses. Ainsi, un médicament sympathomimétique peut être un agoniste sélectif; cependant, aucun sympathomimétique n’est 100% sélectif ou spécifique.

Les sympathomimétiques peuvent également être classés en fonction de leur mécanisme d’action en médicaments à action directe, indirecte et mixte.

Les médicaments à action directe sont ceux qui agissent directement sur et activent les récepteurs pour produire les effets pharmacologiques souhaités, par exemple la dobutamine, qui agit sélectivement sur les récepteurs β1.

Les médicaments à action indirecte sont ceux qui agissent indirectement pour augmenter la concentration du neurotransmetteur endogène en provoquant sa libération (par exemple, les dérivés d’amphétamine) ou en inhibant sa recapture (par exemple, les antidépresseurs tricycliques).

Les médicaments à action mixte utilisent les deux mécanismes, par exemple l’éphédrine, qui, en plus d’agir sur les récepteurs α et β, provoque la libération de noradrénaline.

Rappelez-vous toujours que l’épinéphrine, la noradrénaline et la dopamine sont des catécholamines endogènes. Veuillez noter que l’adrénaline est un autre nom pour l’épinéphrine, et de même, la noradrénaline est l’autre nom pour la noradrénaline.

Différence entre l’épinéphrine et la noradrénaline

L’épinéphrine est une hormone libérée par la médullosurrénale, tandis que la noradrénaline est un neurotransmetteur libéré au niveau des neurones postganglionnaires. Il existe également une différence dans la structure de l’épinéphrine et de la noradrénaline; la noradrénaline n’a pas la substitution méthylique au groupe amine.

Image: Structure of adrenaline (epinephrine) by NEUROtiker. License: Public Domain

Image: Structure of noradrenaline (norepinephrine). Note the missing methyl substitution at the amine group by NEUROtiker. License: Public Domain

Epinephrine has a profound effect on the heart rate and cardiac output as compared to norepinephrine. En outre, la noradrénaline n’affecte pas radicalement les effets métaboliques, tels que l’augmentation de la glycémie et des niveaux d’acide lactique, comme on le voit avec l’épinéphrine.

Pharmacocinétique des Sympathomimétiques

Catécholamines (épinéphrine, noradrénaline et agonistes adrénergiques endogènes dopaminergiques et autres médicaments apparentés):

• Courte durée d’action, en raison de 1 ou des deux facteurs suivants:
  • Rapidement métabolisé par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) et la monoamine oxydase (MAO)
  • Facilement absorbé dans les terminaisons nerveuses (exception: isoprotérénol)
• div>Inactif par voie orale (la midodrine est un agoniste α1 actif par voie orale)
• Faible pénétration du système nerveux central (SNC) mais peut pénétrer le SNC à des doses plus élevées (« poussée d’adrénaline »).

Effets plus durables que ceux des catécholamines.

Mécanisme d’action des Sympathomimétiques

Comme mentionné précédemment, les sympathomimétiques agissent en stimulant les récepteurs α, β et/ou dopaminergiques, et/ou en provoquant la libération ou l’inhibition de la recapture des neurotransmetteurs.

Bref examen de la neurotransmission des neurones adrénergiques

La noradrénaline est synthétisée à partir de la tyrosine et stockée dans des vésicules à l’extrémité du neurone. L’afflux de calcium provenant d’un potentiel d’action provoque la fusion des vésicules avec la membrane de la synapse et la libération de noradrénaline dans l’espace synaptique. Il se lie ensuite à l’adrénorécepteur sur les cellules effectrices et produit des effets par divers mécanismes. L’excès de noradrénaline non lié au récepteur postsynaptique se lie aux récepteurs présynaptiques alpha2 (α2) pour diminuer sa propre libération. Ensuite, il se diffuse, est métabolisé par le COMT ou est repris par le neurone présynaptique.

Image: Sympathomimétiques. Aperçu de l’activité. Par Lectorio

sympathomimétiques à action directe

Stimulation des récepteurs α: les agonistes alpha1 (α1) agissent par activation de la protéine G de l’enzyme phospholipase C, entraînant éventuellement la libération de calcium, augmentant ainsi la concentration intracellulaire de calcium. les agonistes α2 agissent en inhibant l’adénylyl cyclase, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Cela conduit à une diminution des niveaux d’AMPc intracellulaires.

Les récepteurs alpha sont subdivisés en A1a, a1B, a1C et a1D ainsi qu’en a2A, a2B et a2C. Cette différenciation est importante à mesure que la recherche de nouveaux médicaments plus sélectifs se poursuit et que la sélectivité au niveau du sous-type aide à réduire les effets d’un médicament.

stimulation des récepteurs β: les agonistes β – sélectifs à un sous-type (β1, β2 et β3) ou non sélectifs – stimulent l’adénylyl cyclase, provoquant une augmentation des niveaux d’AMPc intracellulaires.

Dopamine-receptor stimulation: Les agonistes des récepteurs de la dopamine peuvent agir sur les récepteurs D1 ou D2. Les récepteurs D1 activent l’adénylyl cyclase et augmentent l’AMPc intracellulaire principalement dans les neurones et le muscle lisse vasculaire. Les récepteurs D2 réduisent l’AMPc intracellulaire et se trouvent dans le cerveau et en tant que récepteurs pré-synaptiques.

Indirect acting sympathomimetics

Indirect-acting drugs are those that act indirectly to increase the concentration of the endogenous neurotransmitter by causing its release (e.g., dérivés d’amphétamine et éphédrine) ou inhibant sa recapture (par exemple, cocaïne et antidépresseurs tricycliques).

sympathomimétiques à action mixte

Les médicaments à action mixte utilisent les deux mécanismes, par exemple l’éphédrine, qui, en plus d’agir sur les récepteurs α et β, provoque également la libération de noradrénaline.

L’éphédrine est utilisée pour traiter la congestion nasale.

Effets sur divers systèmes d’organes et Utilisations cliniques des Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques (agonistes α et β) ont des effets variables sur divers systèmes d’organes. The effects of sympathomimetics on various organ systems are summarized in the following table:

Les effets cardiovasculaires des sympathomimétiques

les agonistes α et β ont des effets significatifs sur les systèmes vasculaires. Ces effets sont essentiels pour comprendre et apprendre la pharmacologie cardiovasculaire des agonistes α et β /sympathomimétiques.

Il est intéressant de mentionner le mécanisme d’action de la clonidine. D’autres agonistes α augmentent la pression artérielle; cependant, la clonidine est utilisée dans le traitement de l’hypertension (elle diminue la pression artérielle). La clonidine agit sur les adrénocepteurs α dans la moelle épinière du cerveau. C’est un agoniste α2 à action centrale. Il diminue la pression artérielle en diminuant la résistance vasculaire périphérique, abaissant ainsi la pression artérielle et réduisant la libération de catécholamines dans le sang. Il diminue également la fréquence cardiaque et le débit cardiaque, bien qu’une diminution du retour sanguin entraîne éventuellement une tachycardie réflexe.

Les effets cardiovasculaires des sympathomimétiques sont résumés dans le tableau suivant:

Other clinical uses of sympathomimetics

Epinephrine is a mixed-acting agonist. It is the drug of choice for anaphylaxis and cardiac arrest. En effet, il antagonise les effets de nombreux médiateurs de l’anaphylaxie. Il neutralise l’hypotension par stimulation du récepteur β1 et provoque une relaxation du muscle bronchique, soulageant ainsi les bronchospasmes par stimulation du récepteur β2.

Toxicité des Sympathomimétiques

Les toxicités des médicaments sympathomimétiques sont essentiellement une extension de leurs effets physiologiques de la stimulation des récepteurs α ou β – vasoconstriction excessive, arythmies cardiaques, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, œdème pulmonaire, hémorragie pulmonaire, etc.

De toute évidence, les médicaments qui ont une affinité de sous-type plus sélective auront des toxicités plus liées à la stimulation de ce sous-type. Par exemple, les agonistes β1 provoqueront une tachycardie et des arythmies, et la toxicité des agonistes α1 se manifestera par une hypertension.

Effets secondaires des Sympathomimétiques

Effets secondaires courants des agonistes α

• Céphalée
• Bradycardie réflexe
• Excitabilité
• Agitation

Effets secondaires courants des agonistes β

• arythmie cardiaque

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• Maux de tête
• Tremblements
• Les effets des catécholamines sur le SNC sont limités en raison de leur faible pénétration du SNC; cependant, des doses plus élevées peuvent provoquer un certain effet sur le SNC. La toxicité du SNC des dérivés de la phénylisopropylamine dépend de la posologie. Elle peut être légère à sévère, allant de la nervosité et de l’insomnie à l’anxiété et à l’agressivité et même au comportement paranoïaque et aux convulsions.
• Comme mentionné dans l’introduction, la sélectivité n’est que relative et, à fortes doses, d’autres types de récepteurs peuvent être activés.
• Une interaction importante est observée entre la tyramine et les inhibiteurs de la MAOa. Ces deux médicaments doivent être contre-indiqués en tant qu’inhibiteurs de la MAOa car ils augmentent la biodisponibilité, entraînant une augmentation sévère de la pression artérielle (crise hypertensive).