Accrochée à l’autel de la déesse de la mer Thétis pour sanctuaire, Andromaque livre le prologue de la pièce, dans lequel elle pleure son malheur (la destruction de Troie, la mort de son mari Hector et de leur enfant Astyanax, et son asservissement à Néoptolémos) et sa persécution aux mains de la nouvelle épouse de Néoptolémos, Hermione, et de son père Ménélas, roi de Sparte. Elle révèle que Néoptolémos est parti pour l’oracle de Delphes et qu’elle a caché le fils qu’elle lui a donné (dont le nom est Molossos) de peur que Ménélas ne tente de le tuer ainsi qu’elle.

Une femme de chambre arrive pour l’avertir que Ménélas connaît l’emplacement de son fils et est sur le point de le capturer. Andromaque la persuade de risquer de demander l’aide du roi, Pélée (époux de Thétis, père d’Achille et grand-père de Néoptolémos). Andromaque se lamente à nouveau de ses malheurs et pleure aux pieds de la statue de Thétis. Les párodos du chœur suivent, dans lesquels ils expriment leur désir d’aider Andromaque et tentent de la persuader de quitter le sanctuaire. Juste au moment où ils expriment leur crainte de la découverte par Hermione, elle arrive, se vantant de sa richesse, de son statut et de sa liberté.

Hermione s’engage dans un agôn prolongé avec Andromaque, dans lequel ils échangent d’abord un long discours rhétorique, chacun accusant l’autre. Hermione accuse Andromaque de pratiquer la sorcellerie orientale pour la rendre stérile et de tenter de retourner son mari contre elle et de la déplacer. « Apprenez votre nouvel endroit », demande-t-elle. Elle condamne les Chevaux de Troie comme des barbares qui pratiquent l’inceste et la polygamie. Leur agonie se poursuit dans une série d’échanges stichomythiques rapides.

Lorsque Ménélas arrive et révèle qu’il a retrouvé son fils, Andromaque se laisse entraîner. L’intervention du vieux Pélée (le grand-père de Néoptolème) les sauve. Oreste, qui a inventé le meurtre de Néoptolème à Delphes et qui arrive à l’improviste, emporte Hermione, à qui il avait été fiancé avant que Néoptolème ne l’ait réclamée. Le meurtre de Néoptolème par Oreste et les hommes de Delphes est décrit en détail par le Messager de Pélée. La déesse Thétis apparaît comme un deus ex machina et devine l’avenir du cadavre de Néoptolème, Pélée, Andromaque et Molossus.