PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme D’Action
Croissance des cellules cancéreuses du sein peut-être dépendante Des œstrogènes. L’aromatase est l’enzyme principale qui convertit les androgènes en œstrogènes chez les femmes pré et postménopausées. Alors que la principale source d’œstrogènes (principalement l’œstradiol) est l’ovaire chez les femmes préménopausées, la principale source d’œstrogènes circulants chez les femmes ménopausées est la conversion des androgènes surrénaliens et ovariens (androstènedione et testostérone) en œstrogènes (estrone et estradiol) par l’enzyme aromatase dans les tissus périphériques.
L’exémestane est un inactivateur irréversible de l’aromatase stéroïdienne, structurellement lié au substrat naturel, l’androstènedione. Il agit comme un faux substrat pour l’enzyme aromatase et est traité en un intermédiaire qui se lie de manière irréversible au site actif de l’enzyme, provoquant son inactivation, un effet également appelé « inhibition du suicide. »L’exémestane abaisse de manière significative les concentrations d’œstrogènes circulants chez les femmes postménopausées, mais n’a aucun effet détectable sur la biosynthèse surrénalienne des corticostéroïdes ou de l’aldostérone. L’exémestane n’a aucun effet sur les autres enzymes impliquées dans la voie stéroïdogène jusqu’à une concentration au moins 600 fois supérieure à celle inhibant l’enzyme aromatase.
Pharmacodynamique
Effet sur les œstrogènes
Des doses multiples d’exémestan variant de 0,5 à 600 mg/jour ont été administrées à des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé. Une suppression plasmatique des œstrogènes (estradiol, estrone et estronésulfate) a été observée à partir d’une dose quotidienne de 5 mg d’exémestane, avec une suppression maximale d’au moins 85% à 95% obtenue à une dose de 25 mg. L’exémestane 25 mg par jour a réduit l’aromatisation du corps entier (mesurée en injectant de l’androstènedione radiomarquée) de 98% chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein. Après une dose unique d’exémestane 25 mg, l’augmentation maximale des œstrogènes circulants s’est produite 2 à 3 jours après l’administration et a duré 4 à 5 jours.
Effet sur les corticostéroïdes
Dans des essais à doses multiples de doses allant jusqu’à 200 mg par jour, la sélectivité de l’exémestane a été évaluée en examinant son effet sur les stéroïdes surrénaliens.L’exémestane n’a pas affecté la sécrétion de cortisol ou d’aldostérone à l’inclusion ou en réponse à l’ACTH à aucune dose. Ainsi, aucun traitement de remplacement par des glucocorticoïdes ou des minéralocorticoïdes n’est nécessaire avec le traitement à l’exémestane.
Autres effets endocriniens
L’exémestane ne se lie pas de manière significative aux récepteurs stéroïdiens, à l’exception d’une légère affinité pour le récepteur des androgènes (0,28% par rapport à la dihydrotestostérone). L’affinité de liaison de l’its17dihydrométabolite pour le récepteur des androgènes est cependant 100 fois supérieure à celle du composé parent. Des doses quotidiennes d’exémestane allant jusqu’à 25 mg n’ont eu aucun effet significatif sur les taux circulants d’androstènedione, de déhydroépiandrostéronésulfate ou de 17-hydroxyprogestérone et ont été associées à de petites diminutions des taux de testostérone en circulation. Des augmentations des taux de testostérone et d’androstènedione ont été observées à des doses quotidiennes de 200 mg ou plus. Une diminution dépendante de l’adose de la globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG) a été observée avec des doses quotidiennes d’exémestane de 2,5 mg ou plus. Des augmentations légères et non dépendantes des taux sériques d’hormone lutéinisante (LH) et d’hormone folliculo-stimulante (FSH) ont été observées même à de faibles doses en raison du retour au niveau hypophysaire. L’exémestane 25 mg par jour n’a eu aucun effet significatif sur la fonction thyroïdienne.
Effets sur la coagulation et les lipides
Dans l’étude 027 sur des femmes ménopausées ayant un cancer du sein précoce traitées avec de l’exémestane (N = 73) ou un placebo (N = 73), il n’y a pas eu de changement dans les paramètres de coagulation activant le temps de thromboplastine partielle, le temps de prothrombine et le fibrinogène. Le cholestérol HDL plasmatique a diminué de 6 à 9– chez les patients traités par l’exémestane; le cholestérol total, le cholestérol LDL, les triglycérides, l’apolipoprotéine-A1, l’apolipoprotéine-B et la lipoprotéine-a n’ont pas été changés. Une augmentation de 18% des taux d’homocystéine a également été observée chez les patients traités par de l’émestane par rapport à une augmentation de 12% observée avec le placebo.
Pharmacocinétique
Après administration orale à des femmes ménopausées en bonne santé, les concentrations plasmatiques d’exémestane diminuent de façon polyexponentielle avec une demi-vie terminale améenne d’environ 24 heures. La pharmacocinétique de l’exémestaneest proportionnelle à la dose après des doses orales uniques (10 à 200 mg) ou répétées (0,5 à 50 mg). Après des doses quotidiennes répétées d’exémestane 25 mg, les plasmaconcentrations du médicament inchangé sont similaires aux niveaux mesurés après une dose unique. Les paramètres pharmacocinétiques chez les femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé après des doses uniques ou répétées ont été comparés à ceux des femmes ménopausées en bonne santé. Après des dosages répétés, le seuil oral moyen chez les femmes atteintes d’un cancer du sein avancé était inférieur de 45% au seuil oral chez les femmes ménopausées en bonne santé, avec une exposition systémique correspondante plus élevée. Valeurs moyennes de l’ASC après des doses répétées chez les femmes atteintes d’un cancer du sein (75.4 ng*h/mL) étaient environ deux fois plus nombreuses chez les femmes en bonne santé (41,4ng•h/mL).
Absorption
Après administration orale, l’exémestane semblait être absorbé plus rapidement chez les femmes atteintes d’un cancer du sein que chez les femmes en bonne santé, avec un tmax moyen de 1,2 heure chez les femmes atteintes d’un cancer du sein et de 2,9 heures chez les femmes en bonne santé. Environ 42% de l’exémestane radiomarqué a été absorbé par le tractus gastro-intestinal. Un petit déjeuner riche en matières grasses a augmenté l’ASC et la Cmax de l’exémestane de 59% et 39%, respectivement, par rapport à l’état à jeun.
Distribution
L’exémestane est largement distribué dans les tissus.L’exémestane est lié à 90% aux protéines plasmatiques et la fraction liée est indépendante de la concentration totale. L’albumine et la glycoprotéine α11-acid contribuent à la liaison. La distribution de l’exémestane et de ses métabolites dans les cellules sanguines est négligeable.
Métabolisme
L’exémestane est largement métabolisé, les niveaux de médicament non modifié dans le plasma représentant moins de 10% de l’activité totale de l’exémestane. Les premières étapes du métabolisme de l’exémestane sont l’oxydation du groupe méthylène en position 6 et la réduction du groupe 17-céto avec formation ultérieure de nombreux métabolites secondaires. Chaque métabolite compteseulement pour une quantité limitée de matériel lié au médicament. Les métabolites sont inactifs ou inhibent l’aromatase avec une puissance réduite par rapport au médicament parent. Un métabolite peut avoir une activité androgène.Des études utilisant des préparations hépatiques humaines indiquent que le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4) est la principale isoenzyme impliquée dans l’oxydation de l’exémestane.L’exémestane est également métabolisé par les aldokétoréductases.
Élimination
Après administration d’exémestane radiomarqué à des femmes ménopausées en bonne santé, les quantités cumulatives de radioactivité excrétée dans l’urine et les fèces étaient similaires (42 ± 3% dans l’urine et 42 ± 6 % dans les fèces sur une période de collecte de 1 semaine). La quantité de médicament excrétée inchangée dans l’urine étaitmoins de 1% de la dose.
Populations spécifiques
Gériatriques
Les femmes ménopausées en bonne santé âgées de 43 à 68 ans ont été étudiées dans les essais pharmacocinétiques. Aucune altération de l’exémestanépharmacocinétique liée à l’âge n’a été observée sur cette tranche d’âge.
Sexe
La pharmacocinétique de l’exémestane à la suite de l’administration d’un seul comprimé de 25 mg à des hommes sains à jeun (âge moyen de 32 ans) était similaire à la pharmacocinétique de l’exémestane chez des femmes postménopausées en bonne santé à jeun (âge moyen de 55 ans).
Race
L’influence de la race sur la pharmacocinétique de l’exémestane n’a pas été évaluée.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l’exémestane a été étudiée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Childs-Pugh B ou C).Après une dose orale unique de 25 mg, l’ASC de l’exémestane était environ 3 fois plus élevée que celle observée chez les volontaires sains.
Insuffisance rénale
L’ASC de l’exémestane après une dose unique de 25 mg était environ 3 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 35 mL / min / 1,73 m2) que chez les volontaires sains.
Pédiatrique
La pharmacocinétique de l’exémestane n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.
Interactions médicamenteuses
L’exémestane n’inhibe aucune des principales CYPisoenzymes, y compris les CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 et 3A4.
Dans une étude d’interaction pharmacocinétique de 10 volontaires postménopausés sains prétraités avec un puissant inducteur CYP 3A4, la rifampicine à 600 mg par jour pendant 14 jours, suivie d’une dose unique d’exémestane à 25 mg, la Cmax moyenne des plasmas et l’ASC 0–∞ de l’exémestane ont été diminuées de 41 % et 54 %, respectivement.
Dans une étude pharmacocinétique clinique, la coadministration du cétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4, n’a pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique de l’exémestane. Bien qu’aucune autre étude formelle d’interaction médicamenteuse avec des inhibiteurs n’ait été menée, des effets significatifs sur la libération de l’exémestan par les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP semblent peu probables.
Études cliniques
Traitement Adjuvant Dans Le Cancer du Sein Précoce
L’étude Intergroupe Exémestane 031(ES) a été une étude multinationale, multicentrique, à double insu, comparant l’exémestane (25 mg/jour) à l’exémestane. tamoxifène (20 ou 30 mg / jour) chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce. Les patients qui sont restés indemnes de maladie après avoir reçu un traitement adjuvanttamoxifène pendant 2 à 3 ans ont été randomisés pour recevoir 3 ou 2 ans supplémentaires d’AROMASINE ou de tamoxifène pour compléter un total de 5 ans de thérapie hormonale.
L’objectif principal de l’étude était de déterminer si, en termes de survie sans maladie, il était plus efficace de passer à l’aromasine plutôt que de poursuivre le traitement au tamoxifène pendant les cinq années restantes. La survie sans maladie a été définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la récurrence locale ou distante d’un cancer du sein, d’un cancer du sein invasif controlatéral ou d’un décès de quelque cause que ce soit.
Les objectifs secondaires étaient de comparer les deux régimes en termes de survie globale et de tolérance à long terme. Le temps nécessaire pour lutter contre le cancer du sein invasif et la survie à distance sans récidive ont également été évalués.
Un total de 4724 patients dans l’analyse d’intention de traitement (ITT) ont été randomisés en AROMASINE (comprimés d’exémestane) à 25 mg une fois par jour (N = 2352) ou pour continuer à recevoir du tamoxifène une fois par jour à la même dose reçue avant la randomisation (N = 2372). Les caractéristiques démographiques et tumorales de base sont présentées dans le tableau 5. Avant le traitement du cancer du sein issummarized dans le tableau 6.
Tableau 5: Demographic and Baseline TumorCharacteristics from the IES Study of Postmenopausal Women with Early BreastCancer (ITT Population)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Age (years): Median age (range) | 63.0 (38.0 – 96.0) | 63.0 (31.0 – 90.0) |
| Race, n (%): | ||
| Caucasian | 2315 (98.4) | 2333 (98.4) |
| Hispanic | 13 (0.6) | 13 (0.5) |
| Asian | 10 (0.4) | 9 (0.4) |
| Black | 7 (0.3) | 10 (0.4) |
| Other/not reported | 7 (0.3) | 7 (0.3) |
| Nodal status, n (%): | ||
| Negative | 1217 (51.7) | 1228 (51.8) |
| Positive | 1051 (44.7) | 1044 (44.0) |
| 1-3 Positive nodes | 721 (30.7) | 708 (29.8) |
| 4-9 Positive nodes | 239 (10.2) | 244 (10.3) |
| >9 Positive nodes | 88 (3.7) | 86 (3.6) |
| Not reported | 3 (0.1) | 6 (0.3) |
| Unknown or missing | 84 (3.6) | 100 (4.2) |
| Histologic type, n (%): | ||
| Infiltrating ductal | 1777 (75.6) | 1830 (77.2) |
| Infiltrating lobular | 341 (14.5) | 321 (13.5) |
| Other | 231 (9.8) | 213 (9.0) |
| Unknown or missing | 3 (0.1) | 8 (0.3) |
| Receptor status*, n (%): | ||
| ER and PgR Positive | 1331 (56.6) | 1319 (55.6) |
| ER Positive and PgR Negative/Unknown | 677 (28.8) | 692 (29.2) |
| ER Unknown and PgR Positive**/Unknown | 288 (12.2) | 291 (12.3) |
| ER Negative and PgR Positive | 6 (0.3) | 7 (0.3) |
| ER Negative and PgR Negative/Unknown (none positive) | 48 (2.0) | 58 (2.4) |
| Missing | 2 (0.1) | 5 (0.2) |
| Tumor Size, n (%): | ||
| ≤ 0.5 cm | 58 (2.5) | 46 (1.9) |
| > 0.5 – 1.0 cm | 315 (13.4) | 302 (12.7) |
| > 1.0 – 2 cm | 1031 (43.8) | 1033 (43.5) |
| > 2.0 – 5.0 cm | 833 (35.4) | 883 (37.2) |
| > 5.0 cm | 62 (2.6) | 59 (2.5) |
| Not reported | 53 (2.3) | 49 (2.1) |
| Tumor Grade, n (%): | ||
| G1 | 397 (16.9) | 393 (16.6) |
| G2 | 977 (41.5) | 1007 (42.5) |
| G3 | 454 (19.3) | 428 (18.0) |
| G4 | 23 (1.0) | 19 (0.8) |
| Unknown/Not Assessed/Not reported | 501 (21.3) | 525 (22.1) |
| * Les résultats pour l’état du récepteur comprennent les résultats des tests de randomisation postérieure d’échantillons de sujets pour lesquels le statut du récepteur était inconnu lors de la randomisation. ** Un seul sujet du groupe de l’exémestane avait un statut ER inconnu et un statut positivePgR. |
||
Tableau 6: Prior Breast Cancer Therapy of Patients inthe IES Study of Postmenopausal Women with Early Breast Cancer (ITTPopulation)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Type of surgery, n (%): | ||
| Mastectomy | 1232 (52.4) | 1242 (52.4) |
| Breast-conserving | 1116 (47.4) | 1123 (47.3) |
| Unknown or missing | 4 (0.2) | 7 (0.3) |
| Radiotherapy to the breast, n (%): | ||
| Yes | 1524 (64.8) | 1523 (64.2) |
| No | 824 (35.5) | 843 (35.5) |
| Not reported | 4 (0.2) | 6 (0.3) |
| Prior therapy, n (%): | ||
| Chemotherapy | 774 (32.9) | 769 (32.4) |
| Hormone replacement therapy | 567 (24.1) | 561 (23.7) |
| Bisphosphonates | 43 (1.8) | 34 (1.4) |
| Duration of tamoxifen therapy at randomization (months): | ||
| Median (range) | 28.5 (15.8 – 52.2) | 28.4 (15.6 – 63.0) |
| Tamoxifen dose, n (%): | ||
| 20 mg | 2270 (96.5) | 2287 (96.4) |
| 30 mg* | 78 (3.3) | 75 (3.2) |
| Not reported | 4 (0.2) | 10 (0.4) |
| * La dose de 30 mg n’a été utilisée qu’au Danemark, où cette dose était la norme de soins. | ||
Après une durée médiane de traitement de 27 mois et un suivi médian de 34,5 mois, 520 événements ont été rapportés, dont 213 dans le groupe Aromasine et 307 dans le groupe tamoxifène (tableau 7).
Tableau 7: Primary Endpoint Events (ITT Population)
| Event | First Events N (%) |
|
| Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
|
| Loco-regional recurrence | 34 (1.45) | 45 (1.90) |
| Distant recurrence | 126 (5.36) | 183 (7.72) |
| Second primary -contralateral breast cancer | 7 (0.30) | 25 (1.05) |
| Death – breast cancer | 1 (0.04) | 6 (0.25) |
| Death – other reason | 41 (1.74) | 43 (1.81) |
| Death – missing/unknown | 3 (0.13) | 5 (0.21) |
| Ipsilateral breast cancer | 1 (0.04) | 0 |
| Total number of events | 213 (9.06) | 307 (12.94) |
La survie sans maladie dans la population non traitée a été statistiquement significativement améliorée dans le bras de l’aromasine par rapport au bras du tamoxifène. Dans la sous-population de récepteurs hormonaux positifs représentant environ 85% des patients à l’essai, la survie sans maladie a également été statistiquement significativement améliorée (HR = 0,65, IC à 95%: 0,53, 0,79, P = 0,00001) dans le bras AROMASIN par rapport au bras tamoxifène.Des résultats cohérents ont été observés dans les sous-groupes de patients atteints d’une maladie non négative ou positive et de patients ayant reçu ou non une thérapie préalable.
Une mise à jour de la survie globale à 119 mois de suivi médian n’a montré aucune différence significative entre les deux groupes, avec 467 décès (19,9%) survenant dans le groupe AROMASINE et 510 décès (21,5%) dans le groupe tamoxifène.
Tableau 8: Efficacy Results from the IES Study inPostmenopausal Women with Early Breast Cancer
| Hazard Ratio (95% CI) | p-value (log-rank test) | |
| ITT Population | ||
| Disease-free survival | 0.69 (0.58-0.82) | 0.00003 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.32 (0.15-0.72) | 0.00340 |
| Distant recurrence-free survival | 0.74 (0.62-0.90) | 0.00207 |
| Overall survival | 0.91 (0.81-1.04) | 0.16* |
| ER and/or PgR positive | ||
| Disease-free survival | 0.65 (0.53-0.79) | 0.00001 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.22 (0.08-0.57) | 0.00069 |
| Distant recurrence-free survival | 0.73 (0.59-0.90) | 0.00367 |
| Overall survival | 0.89 (0.78-1.02) | 0.09065* |
| *Not adjusted for multipletesting. | ||
Figure 1:
Traitement du Cancer du sein avancé
L’exémestane 25 mg administré une fois par jour a été évalué dans une étude comparative multinationale randomisée en double aveugle, multicentrique et dans deux études multicentriques à bras unique de femmes postménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé et atteintes d’une maladie progressionaprès traitement par le tamoxifène pour une maladie métastatique ou comme traitement adjuvant.Certains patients ont également reçu un traitement cytotoxique préalable, soit comme traitement adjuvant, soit pour une maladie métastatique.
L’objectif principal des trois études était l’évaluation du taux de réponse objectif (réponse complète et réponse partielle). Le temps de progression tumorale et la survie globale ont également été évalués dans l’essai comparatif. Les taux de réponse ont été évalués sur la base des critères de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et, dans l’étude comparative, ont été soumis à un comité d’examen externe qui a été aveuglé par le traitement du patient. Dans l’étude comparative, 769 patients ont été randomisés pour recevoir de l’earomasine (comprimés d’exémestane) 25 mg une fois par jour (N = 366) ou du mégestrol acétate 40 mg quatre fois par jour (N = 403). Les données démographiques et les caractéristiques de base sont présentées dans le tableau 9.
Tableau 9: Demographics andBaseline Characteristics from the Comparative Study of Postmenopausal Womenwith Advanced Breast Cancer Whose Disease Had Progressed after TamoxifenTherapy
| Parameter | AROMASIN (N = 366) |
Megestrol Acetate (N = 403) |
| Median Age (range) | 65 (35-89) | 65 (30-91) |
| ECOG Performance Status | ||
| 0 | 167 (46%) | 187 (46%) |
| 1 | 162 (44%) | 172 (43%) |
| 2 | 34 (9%) | 42 (10%) |
| Receptor Status | ||
| ER and/or PgR + | 246 (67%) | 274 (68%) |
| ER and PgR unknown | 116 (32%) | 128 (32%) |
| Responders to prior tamoxifen | 68 (19%) | 85 (21%) |
| NE for response to prior tamoxifen | 46 (13%) | 41 (10%) |
| Site of Metastasis | ||
| Visceral ± other sites | 207 (57%) | 239 (59%) |
| Bone only | 61 (17%) | 73 (18%) |
| Soft tissue only | 54 (15%) | 51 (13%) |
| Bone & soft tissue | 43 (12%) | 38 (9%) |
| Measurable Disease | 287 (78%) | 314 (78%) |
| Prior Tamoxifen Therapy | ||
| Adjuvant or Neoadjuvant | 145 (40%) | 152 (38%) |
| Advanced Disease, Outcome | ||
| CR, PR, or SD ≥ 6 months | 179 (49%) | 210 (52%) |
| SD < 6 months, PD or NE | 42 (12%) | 41 (10%) |
| Prior Chemotherapy | ||
| For advanced disease ± adjuvant | 58 (16%) | 67 (17%) |
| Adjuvant only | 104 (28%) | 108 (27%) |
| No chemotherapy | 203 (56%) | 226 (56%) |
The efficacy results from thecomparative study are shown in Table 10. Les taux de réponse objectifs observés dans les deux bras de traitement ont montré que l’AROMASINE n’était pas différente du mégestrolacétate. Les taux de réponse à l’AROMASINE des deux essais sur un seul bras étaient de 23,4 % et de 28,1 %.
Tableau 10: Efficacy Results from the Comparative Studyof Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Whose Disease HadProgressed after Tamoxifen Therapy
| Response Characteristics | AROMASIN (N=366) |
Megestrol Acetate (N=403) |
| Objective Response Rate = CR + PR (%) | 15.0 | 12.4 |
| Difference in Response Rate (AR-MA) | 2.6 | |
| 95% C.I. | 7.5, -2.3 | |
| CR (%) | 2.2 | 1.2 |
| PR (%) | 12.8 | 11.2 |
| SD ≥ 24 Weeks (%) | 21.3 | 21.1 |
| Median Duration of Response (weeks) | 76.1 | 71.0 |
| Median TTP (weeks) | 20.3 | 16.6 |
| Hazard Ratio (AR-MA) | 0.84 | |
| Abbreviations: CR = complete response, PR = partial response, SD = stable disease (no change), TTP = time to tumor progression, C.I. =intervalle de confiance, MA = acétate de mégestrol, AR = AROMASINE | ||
Il y a eu trop peu de décès dans les groupes de traitement pour tirer des conclusions sur les différences globales de survie. La courbe de Kaplan-Meier pour le temps de progression tumorale dans l’étude comparative est illustrée à la figure 2.
Figure 2: Temps de Progression Tumorale dans l’Étude Comparative des Femmes Ménopausées Atteintes d’Un Cancer du Sein Avancé Dont La Maladie Avait Progressé Après Un Traitement au Tamoxifène
