Les dernières années ont vu un regain d’intérêt pour l’embolie pulmonaire submassive (EP), alimenté par la publication d’un vaste essai randomisé, de plusieurs méta-analyses et d’études prospectives sur la thrombolyse dirigée par cathéter (CDT).1-7 Il n’y a pas d’autre catégorie de PE qui porte l’équilibre clinique que celle de PE submassif. Presque tous les aspects de la PE submassive se prêtent à la controverse, y compris sa définition, sa gravité, son traitement et sa contribution à la morbidité à long terme. Par conséquent, il n’est pas surprenant que les directives sociétales n’offrent pas de recommandations fortes en dehors de l’anticoagulation pour le traitement de l’EP submassif.8,9

Cet article présente les questions clés entourant le PE submassif et discute de ce à quoi pourrait ressembler le prochain essai PE submassif.

Quelle est la meilleure définition d’un PE submassif, et tous les PES submassifs sont-ils identiques?

L’EP submassif est défini dans les directives de l’American Heart Association comme un dysfonctionnement du ventricule droit (RV) sans hypotension. Le dysfonctionnement du RV peut être identifié par une imagerie dynamique (échocardiographie) ou statique (tomodensitométrie), des biomarqueurs de la souche de RV et / ou une ischémie (peptide natriurétique cérébral ou troponine) et / ou certains changements observés sur l’électrocardiographie.8 Cependant, dans cette définition, il existe une gamme de présentations cliniques. Bien que certains patients semblent inconfortables, extrêmement dyspnéiques et au bord de l’instabilité hémodynamique, d’autres semblent à l’aise, maintiennent une saturation en oxygène normale de l’air ambiant et n’ont pas de fréquence respiratoire élevée. Cependant, les données générées jusqu’à présent ne sont pas suffisamment granulaires pour déterminer quels patients atteints d’EP submassive présentent un risque plus élevé de mauvais résultats à court terme.

Les lignes directrices de la Société européenne de cardiologie (ESC) divisent l’EP submassif (intermédiaire) en risque élevé et en risque faible, et suggèrent une escalade du traitement pour les patients de la catégorie à haut risque et une prise en charge prudente pour les patients de la catégorie à faible risque.10 Le risque élevé est défini comme un score simplifié de l’Indice de gravité de l’embolie pulmonaire (PESI) ≥ 1, des signes de dysfonctionnement du RV observés par tomodensitométrie ou échocardiographie et un biomarqueur RV élevé (c.-à-d., troponine, BNP). Un risque faible est défini comme un score PESI simplifié ≥ 1 et soit (1) aucune preuve de dysfonctionnement du RV, soit (2) un dysfonctionnement du RV en imagerie sans biomarqueur élevé, soit (3) un biomarqueur élevé sans dysfonctionnement du RV. La justification donnée pour ce schéma est les résultats de l’essai PEITHO récemment terminé,5 le plus grand essai randomisé de thrombolyse systémique par rapport à l’anticoagulation seule pour le traitement de l’EP submassif, qui n’a inclus que des patients à haut risque atteints d’EP intermédiaire (submassif). Il y avait un taux de décès ou de détérioration clinique de 5,6% chez les patients traités par anticoagulation seule, une incidence suffisamment élevée pour que les auteurs de l’ESC définissent l’EP intermédiaire à haut risque selon les critères d’inclusion de PEITHO.

Quelle est la fréquence de l’EP submassif et quel est le taux de mortalité?

Environ 300 000 à 600 000 PEs sont diagnostiqués aux États-Unis par an. Il est difficile d’estimer avec précision le taux de mortalité global, car de nombreux patients ont des conditions comorbides ou meurent avant de se présenter à l’hôpital. Cependant, la fourchette se situe entre 60 000 et 150 000 décès par an.

Certaines études notent qu’un dysfonctionnement ou une souche de RV est présent chez jusqu’à 50% des patients présentant une EP aiguë11, mais la fourchette probable se situe entre 25% et 35%. Même ce nombre indique qu’un nombre important de patients présentent un dysfonctionnement du RV sur présentation. Les données du registre de la fin des années 1990 impliquent un taux de mortalité élevé par EP submassif, allant de 10% à 15%.12,13 Chaque marqueur de dysfonctionnement du VR est associé à un risque de mortalité élevé à 30 jours, allant de deux à huit fois selon l’étude et le marqueur examiné.14-16

En revanche, le taux de mortalité combiné dans les bras anticoagulants des deux plus grands essais randomisés de PE submassif est de 3% (19 décès chez 637 patients).5,17 On suppose que les patients de ces essais ont été surveillés plus étroitement pour détecter les signes de détérioration clinique que ceux du registre et ont donc été réanimés plus rapidement.

La détérioration clinique est-elle un critère d’évaluation important?

La détérioration clinique, définie essentiellement par l’essai PEITHO comme la transition d’une PE submassive à une PE massive, a été utilisée dans le cadre d’un critère d’évaluation primaire composite ainsi que la mortalité dans plusieurs essais randomisés de lytiques systémiques. Bien que la mortalité n’ait pas été significativement différente entre les patients traités par thrombolyse systémique et ceux traités par anticoagulation seule, le critère d’évaluation composite de la mort et de la détérioration clinique a été atteint significativement plus souvent dans les bras uniquement anticoagulants. L’implication est que la thrombolyse précoce réduit l’incidence de la détérioration clinique plus tard dans le cours hospitalier. Les méta-analyses systémiques ont confirmé que la thrombolyse systémique réduit le taux de détérioration clinique.6

Certains cliniciens soutiennent qu’une légère mais significative augmentation de la détérioration clinique (5% vs 1,6% pour l’anticoagulation et la thrombolyse, respectivement)5 n’est pas une raison suffisante pour traiter avec des thrombolytiques systémiques compte tenu du risque hémorragique majeur (6% extracrânien et 2% intracrânien chez PEITHO). Ces praticiens soutiennent que les avantages l’emportent sur les risques uniquement si le patient se détériore. D’autres soutiennent que le risque de saignement chez les patients sans facteurs de risque est faible et que la détérioration clinique est volatile et précaire à gérer et mérite donc d’être évitée.

Quelle est la meilleure option lorsque l’on envisage une escalade du traitement au-delà de l’anticoagulation?

La plupart des données ont été collectées pour la thrombolyse systémique, qui a été étudiée pendant plus de 3 décennies. L’année dernière a vu trois méta-analyses publiées ainsi que l’essai PEITHO, qui était le plus grand essai randomisé évaluant les lytiques systémiques mené jusqu’à présent. Bien que PEITHO n’ait trouvé aucun bénéfice sur la mortalité avec l’utilisation de la ténectéplase administrée par voie systémique pour la PE submassive, une méta-analyse de Chatterjee et al a révélé une réduction faible mais statistiquement significative de la mortalité chez les patients atteints de PE submassive traités par thrombolyse systémique (tout médicament).1 Il est également clair que les saignements majeurs et intracrâniens sont significativement augmentés chez les patients qui reçoivent une thrombolyse systémique. Il semble que ce risque soit particulièrement élevé chez les patients âgés.

L’embolectomie chirurgicale était réservée aux patients atteints d’EP massive ayant échoué à une thrombolyse systémique et progressant vers ou en état de choc cardiogénique. Les taux de mortalité étaient donc extrêmement élevés et la procédure est tombée en disgrâce. Cependant, au cours de la dernière décennie, il a été relancé dans les centres spécialisés en raison d’une meilleure sélection des patients. La plus grande série de 46 patients, qui comprenait un nombre important de patients atteints de PE submassive, a montré un taux de survie élevé (94%) à 30 jours.18

CDT délivre un médicament thrombolytique directement dans le caillot, ce qui permet d’obtenir une thrombolyse efficace avec une dose globale plus faible. Trois études prospectives ont analysé l’innocuité et l’efficacité à court terme du CDT dans le cadre de l’EP submassif et ont confirmé que le CDT lyse efficacement les thrombus et restaure rapidement la fonction RV.2,3,7 L’essai ULTIMA a randomisé 59 patients en CDT assisté par échographie avec de l’héparine ou de l’héparine seule. La TDC a normalisé plus efficacement le rapport RV / ventriculaire gauche (VG) à 24 heures de postrandomisation que l’héparine seule. Aucun saignement majeur n’a été observé dans les deux bras.2 SEATTLE II a inclus 150 patients atteints d’EP submassif ou massif dans une étude CDT assistée par échographie à un seul bras. À 48 heures, il y avait une réduction significative du rapport RV / LV et de la pression artérielle pulmonaire. Des saignements modérés ont été enregistrés chez 16 patients et des saignements graves chez un patient; tous ces saignements ont nécessité une transfusion sanguine.7 Le registre mondial prospectif PARFAIT a inclus > 100 patients atteints de PE massive et submassive et a montré un > taux de « succès clinique” de 80% sans saignements majeurs et une réduction significative de la pression artérielle pulmonaire.3 Aucun patient n’a présenté de saignement intracrânien dans aucune de ces études. Les analyses rigoureuses des résultats cliniques à long terme étaient absentes des trois études. Dans l’ensemble, ils ont démontré l’efficacité à court terme plutôt que l’efficacité à long terme du CDT.

Ainsi, il est difficile d’identifier le meilleur traitement au-delà de l’anticoagulation pour le PE submassif. Certes, la plupart des données ont été générées pour la thrombolyse systémique, et les méta-analyses montrent un léger bénéfice de mortalité. C’est de loin la méthode la plus pratique et la plus rapide — et pour le patient qui progresse vers une physiologie massive sans accès immédiat à la salle d’opération ou à la suite endovasculaire, cela peut être la meilleure option, surtout si le risque de saignement est faible. Cependant, le risque de saignement est réel, en particulier chez les patients âgés. CDT peut être théoriquement plus sûr, mais les études jusqu’à présent ne sont pas suffisamment étayées pour tirer définitivement cette conclusion. Bien que l’embolectomie soit un outil puissant et important lorsqu’elle est utilisée chez des patients appropriés, il existe toujours une morbidité considérable et un nombre limité de centres sont prêts à effectuer une intervention chirurgicale pour l’EP submassive. Des équipes multidisciplinaires (parfois appelées équipes d’intervention PE, ou PERTS) ont vu le jour dans certains centres pour déterminer la thérapie la plus appropriée pour un patient donné grâce à un consensus et à des algorithmes.19

Des filtres de la veine cave inférieure (CVI) doivent-ils être placés chez les patients atteints de PE submassif?

L’équilibre clinique s’étend à l’utilisation de filtres IVC dans le PE submassif. D’une part, le dysfonctionnement du RV implique que de nouvelles augmentations de la résistance vasculaire pulmonaire dues à une thromboembolie continue seraient très préjudiciables, en particulier chez les patients présentant une faible réserve cardiopulmonaire. Cependant, les données d’essais randomisés semblent réfuter l’idée que des filtres IVC devraient être placés de manière routinière pour les patients atteints d’EP submassif. L’étude PREPIC2 récemment publiée,20 qui a randomisé 399 patients présentant une EP symptomatique et des caractéristiques « à haut risque » pour recevoir soit une anticoagulation plus un filtre IVC, soit une anticoagulation seule, n’a montré aucune réduction de la mortalité ou de l’EP récurrente dans le bras filtre d’appoint par rapport au bras anticoagulant uniquement; 66% des patients de chaque groupe présentaient une SPE submassive. L’essai PEITHO avait un taux très faible de placement de filtre IVC dans l’un ou l’autre des bras, et pourtant les taux de thromboembolie veineuse récurrente étaient faibles pendant la période d’étude (30 jours). Par conséquent, l’anticoagulation immédiate seule semble être très efficace pour prévenir les PE récurrents. Les risques bien documentés et à long terme d’une filtration INTRAVEINEUSE continue doivent également être pris en compte.

Devrions-nous prêter attention aux résultats à long terme chez les patients atteints d’EP submassive?

Cette question est probablement l’aspect le plus intrigant des soins PE. La communauté médicale a considéré l’EP comme une maladie aiguë, de sorte que guider un patient à travers les premiers jours et les premières semaines précaires a été le principal objectif thérapeutique. Cependant, des données ont émergé au cours des 10 dernières années suggérant que la qualité de vie et la tolérance à l’exercice peuvent être affectées négativement chez les patients ayant déjà eu une EP. Certains cliniciens ont appelé ce phénomène le  » syndrome post-PE « 21, analogue au syndrome postthrombotique (PTS) consécutif à une thrombose veineuse profonde. Comme le PT, le syndrome post-PE présente un spectre de manifestations cliniques, la plus grave étant l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (incidence de 4%).22 L’incidence du syndrome post-PE, qui est évaluée par échocardiographie, questionnaires sur la qualité de vie et / ou tests d’exercice, peut être > 20%, bien que des études supplémentaires soient utiles pour caractériser la gravité de ces cas.23-27

Le potentiel de l’EP submassive aiguë pour réduire la qualité de vie et la tolérance à l’exercice à long terme ne peut être ignoré. Les patients doivent être suivis et évalués périodiquement pour le développement d’une dyspnée à l’effort, avec un seuil bas pour commander des études diagnostiques telles que l’échocardiographie, la scintigraphie de ventilation / perfusion ou des tests d’exercice, et le renvoi au spécialiste approprié.

Quelles caractéristiques d’un essai clinique aborderont l’équilibre entourant le PE submassif?

Les essais contrôlés randomisés (ECR) sont l’étalon-or pour prouver le bénéfice d’une stratégie par rapport à une autre. Le principal inconvénient des ECR est la généralisation, compte tenu des difficultés d’inscription et des critères d’inclusion et d’exclusion restrictifs. En conséquence, de nombreuses études d’observation de l’EP ont été menées qui ont apporté une contribution significative à la littérature. Cependant, il convient de reconnaître que le consensus ne sera pas atteint si les données des ECR ne précisent pas comment l’EP submassif doit être traité.

Un essai devrait-il essayer d’inclure la chirurgie, la lyse systémique et la CDT? En pratique, il serait extrêmement difficile d’alimenter une telle étude. Une quantité importante de données a été recueillie sur la thrombolyse systémique, bien qu’il puisse encore y avoir des lacunes dans les données concernant la réduction de la posologie lytique. L’embolectomie chirurgicale pour l’EP submassive n’est pas suffisamment répandue pour permettre un essai multicentrique à l’heure actuelle. CDT, d’autre part, gagne en popularité à travers les États-Unis, et le temps mûrit pour un ECR rigoureux examinant l’innocuité et l’efficacité du CDT pour le PE submassif.

Plusieurs groupes ont prouvé qu’un ECR examinant la thrombolyse systémique de l’EP submassive est réalisable compte tenu de la facilité d’administration. L’inscription de patients dans un essai évaluant une thérapie chirurgicale ou interventionnelle par rapport à une thérapie médicale serait beaucoup plus difficile. Ce fait doit être pris en compte étant donné que >1700 patients ont dû être analysés pour montrer un léger bénéfice de mortalité dans la méta-analyse de Chatterjee et al. Inscrire autant de patients dans un ECR évaluant la TDC plus l’anticoagulation par rapport à l’anticoagulation seule serait peu pratique.

Un critère composite de décès ou de détérioration clinique, tel qu’utilisé dans PEITHO, pourrait être utilisé comme résultat principal, mais encore une fois, il serait extrêmement difficile d’inscrire le nombre de patients requis pour montrer une différence clinique significative dans un essai évaluant un traitement interventionnel par rapport à un traitement médical.

Quel est donc le point de terminaison idéal ? Les résultats à long terme qui sont importants pour les patients doivent être pris en compte. Le critère principal pourrait être la qualité de vie ou la tolérance à l’exercice, les critères secondaires évaluant la morbidité à court terme, l’innocuité et la thromboembolie veineuse récurrente.

RÉSUMÉ

C’est une période passionnante pour les fournisseurs qui gèrent l’EP submassive, et il existe de nombreuses occasions de clarifier comment ces patients doivent être triés, traités et suivis. Si ces opportunités sont saisies, il pourrait y avoir un réel changement dans la teneur et le langage des lignes directrices sociétales au cours de la prochaine décennie. n

Akhilesh K. Sista, MD, est à la Division de radiologie interventionnelle du Weill Cornell Medical College et directeur du Programme de Thrombose et de Santé Veineuse Profonde à New York, New York. Il a déclaré qu’il n’avait aucun intérêt financier lié à cet article. Dr. Sista peut être joint à [email protected] .

1. Chatterjee S, Chakraborty A, Weinberg I, et al. Thrombolyse pour embolie pulmonaire et risque de mortalité toutes causes confondues, saignement majeur et hémorragie intracrânienne: une méta-analyse. JAMA. 2014;311:2414-2421.

2. Kucher N, Boekstegers P, Muller OJ, et al. Essai contrôlé randomisé de thrombolyse dirigée par cathéter assistée par échographie pour une embolie pulmonaire aiguë à risque intermédiaire. Circulation. 2014;129:479-486.

3. Kuo WT, Banerjee A, Kim PS, et al. Réponse de l’embolie pulmonaire à la fragmentation, à l’embolectomie et à la thrombolyse par cathéter (PARFAITE): résultats initiaux d’un registre multicentrique prospectif. Poitrine.

4. Marti C, John G, Konstantinides S, et al. Thérapie thrombolytique systémique pour l’embolie pulmonaire aiguë: une revue systématique et une méta-analyse. Cœur Eur J. 2015; 36:605-614.

5. Meyer G, Vicaut E, Danays T, et coll. Fibrinolyse chez les patients présentant une embolie pulmonaire à risque intermédiaire. En anglais J Med. 2014;370:1402-1411.

6. Nakamura S, Takano H, Kubota Y, et al. Impact de l’efficacité de la thérapie thrombolytique sur la mortalité des patients atteints d’embolie pulmonaire submassive aiguë: une méta-analyse. J Thrombus Haemost. 2014;12:1086-1095.

7. Piazza G ET, Sterling KM, et al. Un essai prospectif multicentrique à un bras du système endovasculaire Ekosonique avec Activase pour l’embolie pulmonaire aiguë (SEATTLE II). Présenté à: 63rd Annual American College of Cardiology Scientific Meeting; 28-31 mars 2014; Washington, DC.

8. Jaff MR, McMurtry MS, Archer SL, et al. Prise en charge de l’embolie pulmonaire massive et submassive, de la thrombose veineuse profonde iliofémorale et de l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique: une déclaration scientifique de l’American Heart Association. Circulation. 2011;123:1788-1830.

9. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Thérapie antithrombotique pour la maladie VTE: Thérapie Antithrombotique et Prévention de la thrombose, 9e éd.: Directives de Pratique clinique Fondées sur des preuves du Collège Américain des Médecins thoraciques. Poitrine. 2012; 141 (2 suppl): e419S-e494S.

10. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al; Groupe de Travail pour le Diagnostic et la Prise en Charge de l’Embolie Pulmonaire Aiguë de la Société Européenne de Cardiologie (ESC). Lignes directrices ESC 2014 sur le diagnostic et la prise en charge de l’embolie pulmonaire aiguë. Eur Cœur J. 2014; 35:3033-3069, 3069a-3069k.

11. Kearon C. Histoire naturelle de la thromboembolie veineuse. Circulation. 2003; 107 (23 suppl 1): I22-I30.

12. Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, et al. Association entre le traitement thrombolytique et le pronostic des patients hémodynamiquement stables atteints d’embolie pulmonaire majeure: résultats d’un registre multicentrique. Circulation. 1997;96:882-888.

13. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Embolie pulmonaire aiguë: résultats cliniques dans le Registre International Coopératif des Embolies Pulmonaires (ICOPER). Lancet. 1999;353:1386-1389.

14. Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. Valeur pronostique des troponines dans l’embolie pulmonaire aiguë: une méta-analyse. Circulation. 2007;116:427-433.

15. Coutance G, Cauderlier E, Ehtisham J, et al. La valeur pronostique des marqueurs du dysfonctionnement ventriculaire droit dans l’embolie pulmonaire: une méta-analyse. Soins critiques. 2011; 15: R103.

16. Klok FA, Mos IC, Huisman MV. Niveaux de peptides natriurétiques de type cérébral dans la prédiction des résultats indésirables chez les patients atteints d’embolie pulmonaire: une revue systématique et une méta-analyse. Am J Respir Crit Soins Med. 2008;178:425-430.

17. Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, et al. Héparine plus altéplase comparée à l’héparine seule chez les patients présentant une embolie pulmonaire submassive. En anglais J Med. 2002;347:1143-1150.

18. Leacche M, Unic D, Goldhaber SZ, et al. Traitement chirurgical moderne de l’embolie pulmonaire massive: résultats chez 47 patients consécutifs après un diagnostic rapide et une approche chirurgicale agressive. J Thorac Cardiovas Surg. 2005; 129: 1018-1023.

19. Sista A, Friedman OA, Horowitz JM, Salemi A. Construire une pratique de lyse de l’embolie pulmonaire. Endovasc Aujourd’Hui. 2013;12:61-64.

20. Mismetti P, Laporte S, Pellerin O, et coll. Effet d’un filtre de la veine cave inférieure récupérable plus anticoagulation vs anticoagulation seule sur le risque d’embolie pulmonaire récurrente: un essai clinique randomisé. JAMA. 2015;313:1627-1635.

21. Klok FA, van der Hulle T, den Exter PL, et al. Le syndrome post-PE: un nouveau concept de complications chroniques de l’embolie pulmonaire. Blood Rev. 2014; 28:221-226.

22. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, et al. Incidence de l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique après une embolie pulmonaire. En anglais J Med. 2004;350:2257-2264.

23. Kline JA, Nordenholz KE, Courtney DM, et coll. Traitement de l’embolie pulmonaire submassive par ténectéplase ou placebo: résultats cardiopulmonaires à 3 mois: essai randomisé multicentrique en double aveugle contrôlé par placebo. J Thrombus Haemost. 2014;12:459-468.

24. Kline JA, Steuerwald MT, Marchick MR, et al. Évaluation prospective de la fonction ventriculaire droite et de l’état fonctionnel 6 mois après une embolie pulmonaire submassive aiguë: fréquence d’élévation persistante ou ultérieure de la pression artérielle pulmonaire estimée. Poitrine. 2009;136:1202-1210.

25. Sharifi M, Bay C, Skrocki L, et al. Embolie pulmonaire modérée traitée par thrombolyse (issue de l’essai ”MOPETT »). Je suis Cardiol. 2013;111:273-277.

26. Stevinson BG, Hernandez-Nino J, Rose G, Kline JA. Problèmes cardiopulmonaires échocardiographiques et fonctionnels 6 mois après la première embolie pulmonaire chez des patients auparavant en bonne santé. Cœur Eur J. 2007; 28: 2517-2524.

27. Klok FA, van Kralingen KW, van Dijk AP, et al. Qualité de vie chez les survivants à long terme d’embolie pulmonaire aiguë. Poitrine. 2010;138:1432-1440.