Empreinte génomique et chromosome humain 15
GABRIELA M. REPETTO
Département de pédiatrie, Faculté de Médecine, P. Universidad Católica de Chile, Santiago
Auteur correspondant: Gabriela Repetto. Département. de Pédiatrie, Faculté de médecine, P. Universidad Católica de Chile. Système de réservation d’hôtel _ 2017 ©
RÉSUMÉ
L’empreinte génomique est un phénomène réversible qui affecte l’expression des gènes en fonction de leur origine parentale. Les troubles humains les mieux caractérisés résultant d’une altération du processus d’impression sont les syndromes d’Angelman et de Prader-Willi. Ils sont dus à l’absence de gènes maternels ou paternels actifs, respectivement, de la région chromosomique 15q11q13. La plupart des cas surviennent via des suppressions interstitielles. Nous examinons les preuves que d’autres altérations cytogénétiques courantes de cette région, les duplications interstitielles et surnuméraires, pourraient être les produits réciproques des délétions et sont également affectées par le phénomène d’impression, étant donné la prédominance des duplications d’origine maternelle chez les patients constatées en raison de retards de développement ou de caractéristiques autistes.
Termes clés: chromosome 15; délétions/duplications du chromosome 15; Empreinte génomique
Empreinte génomique
L’empreinte génomique est un phénomène épigénétique qui se traduit par une expression différentielle des allèles en fonction de leur origine parentale. Bien que cette caractéristique soit bien connue des biologistes depuis des années dans différents modèles animaux et en particulier à travers des expériences de transplantation pronucléaire, ses conséquences cliniques chez l’homme n’ont que récemment commencé à être élucidées (Hoppe et Illmensee 1977, Sapienza et Hall 1995). On estime que moins de 1% du génome humain est sujet à l’impression, et plusieurs groupes de gènes imprimés ont été identifiés. Il existe des preuves que le processus de silençage préférentiel des allèles se produit pendant la méiose, est médié par la méthylation de l’ADN, ainsi que par des différences de temps de réplication spécifiques à l’allèle et est « réinitialisé » à chaque génération (Nicholls 1994, Knoll et al 1994, Ledbetter et Engel 1995). Le processus d’impression et ses altérations sont maintenant connus pour être impliqués dans plusieurs troubles humains, y compris certains types de cancer; cette revue se concentrera uniquement sur la région chromosomique imprimée 15q11q13.
Région du chromosome humain 15q11q13
L’une des régions empreintes humaines les mieux caractérisées est située dans le bras long proximal du chromosome 15. Plusieurs gènes ont été identifiés dans cette région, et au moins sept gènes et transcrits sont connus pour être actifs uniquement à partir de la copie paternelle: ZNF127, NDN, SNURF, SNRPN, IPW, PAR1 et PAR5 (Robinson et al 1997, Cassidy et al 2000). Il a été démontré qu’un seul gène dans cette région, UBE3A, s’exprimait exclusivement à partir de l’allèle maternel (Kishino et al 1997, Matsuura et al 1997), et cette expression différentielle est particulièrement évidente dans le cerveau (Rougeulle C et al 1997, Vu et Hoffman 1997). Des études murines ont montré une expression maternelle de l’UBE3A dans des parties spécifiques du cerveau, telles que les cellules de Purkinje, des régions de l’hippocampe et du nerf olfactif (Albrecht et al 1997). De plus, des études sur des patients présentant de petites délétions ou translocations ont démontré la présence d’un centre d’impression à action cis (Ohta et al 1999). Un gène non imprimé de cette région, le gène P, impliqué dans la biosynthèse de la mélanine, mérite d’être mentionné en raison des anomalies pigmentaires observées chez certains patients présentant des altérations cytogénétiques de cette région (voir ci-dessous) (Lee et al 1994).
Troubles humains dus aux effets d’impression du chromosome 15
« Gènes actifs manquants »: Syndromes d’Angelman et de Prader-Willi
Les conséquences cliniques du processus d’impression et de ses défauts ont été décrites pour la première fois chez des patients atteints de syndromes d’Angelman (AS) et de Prader-Willi (PWS), deux causes phénotypiquement distinctes de retard mental (MR). Les patients atteints de SA ont une MR sévère, une parole absente ou minimale, des convulsions, une démarche ataxique, des éclats de rire excessifs, une micrognathie et, dans certains cas, une hypopigmentation (Williams et al 1995). En revanche, les patients atteints de SPW présentent une hypotonie centrale néonatale, une déficience cognitive légère, une hyperphagie d’apparition infantile entraînant une obésité, un hypogonadisme hypogonadotrophique, de petites mains et de petits pieds, des traits faciaux caractéristiques et certains présentent également une hypopigmentation (Holm et al 1993). Les deux syndromes, qui diffèrent clairement par leurs caractéristiques phénotypiques, partagent des étiologies communes: environ 70% des patients présentent une délétion de 15q11q13, généralement détectable à l’aide de techniques telles que l’hybridation in situ par fluorescence (FISH) (Cassidy et al 1996, 2000). Les suppressions concernent la copie héritée de la mère chez les individus atteints de SA, alors que ceux atteints de SPW ont des suppressions de l’allèle paternel (Knoll et al 1989). On pense que la délétion du gène P est la cause de l’hypopigmentation. L’analyse moléculaire des délétions a montré que la plupart des patients partagent une région délétère commune d’environ 4 Mo, avec des points d’arrêt proximaux entre les marqueurs D15S18 et D15S541 ou entre D15S541 et D15S543, et des points d’arrêt distaux entre D15S12 et D15S24 (Kuwano et al 1992, Christian et al 1995, Amos-Landgraf et al 1999). Ce regroupement de points d’arrêt suggère l’instabilité de la région.
Près de 30% des patients atteints de SPW et 10% de ceux atteints d’AS présentent une disomie uniparentale (UPD) du chromosome 15, qui est l’héritage des deux homologues du même parent (Nicholls 1993, Cassidy et al 2000). Cette anomalie semble résulter d’un sauvetage de la trisomie ou de la monosomie et conduit à l’absence de la contribution biparentale normale des gènes dans cette région (Ledbetter et Engel 1995). La disomie uniparentale est régulièrement évaluée dans les laboratoires cliniques soit par analyse de microsatellites, soit par évaluation de l’état de méthylation, soit par Southern blot, soit par PCR spécifique à la méthylation (Cassidy et al 1996, Kubota et al 1996).
Les deux mécanismes, microdélétions et UPD, semblent être des événements sporadiques à faible risque de récidive pour les frères et sœurs des patients atteints. Certains cas d’AS et de SP récurrents dans les familles ont été signalés. Les mécanismes sous-jacents ont été soit des mutations du centre d’impression, soit des suppressions dans le SPW (Buiting et al 1994 et Ohta et al 1999) et en fait, des mutations de la copie maternelle d’UBE3A dans les cas AS (Kishino et al 1997, Matsuura et al 1997) compatibles avec l’idée que ce dernier est une condition monogène. Lorsque la mère est porteuse de mutation, le risque pour sa progéniture d’avoir AS est de 50%. Comme indiqué ci-dessus, UBE3A, qui code une protéine impliquée dans l’ubiquitination, est le seul gène connu de la région qui est exprimé uniquement à partir de la copie maternelle. On ne sait pas si le phénotype PWS est dû à l’absence d’un ou de plusieurs gènes; la pensée actuelle est qu’il correspond à un syndrome de gène contigu. En résumé, une absence de contribution des gènes paternels dans la région entraîne le SPW, une absence de gènes actifs maternellement entraîne le phénotype AS, et plusieurs mécanismes pourraient expliquer ces phénomènes.
« Gènes supplémentaires »: Duplications surnuméraires et interstitielles
D’autres réarrangements peuvent affecter cette région chromosomique, les plus courants étant les duplications, qui peuvent être surnuméraires ou interstitielles. Les duplications surnuméraires se retrouvent fréquemment sous la forme du chromosome 15 dicentrique bisatellité (dic(15)). Il s’agit de l’un des marqueurs surnuméraires les plus courants, représentant 50 % de ceux trouvés lors du caryotypage de routine (Webb, 1994). En fonction de la présence ou de l’absence de gènes de la région AS/PWS commune, ces marqueurs peuvent être classés en petits et grands dic(15), qui diffèrent également par leurs conséquences cliniques (Webb, 1994). Les petites CID (15) peuvent être familiales et, dans la plupart des cas, sont associées à des phénotypes normaux, mais les grandes cid (15) sont généralement observées chez les patients présentant des retards de développement et des caractéristiques de type autisme ou autistique, généralement accompagnées d’autres découvertes telles qu’hypotonie, convulsions et apparence faciale caractéristique. Des analyses moléculaires de ces marqueurs ont montré que le petit dic (15) présente des points d’arrêt similaires au point d’arrêt de délétion proximale tel que décrit ci-dessus, entre D15S18 et D15S541 ou D15S541 et D15S543. Ils ne contiennent généralement pas de copies supplémentaires des gènes imprimés et peuvent être d’origine maternelle ou paternelle. En revanche, il existe une plus grande variation de la taille des grandes dic(15), certaines s’étendant jusqu’au point d’arrêt de délétion distale commun entre D15S12 et D15S24, mais avec certains marqueurs d’extension encore plus grande (Cheng et al 1994). Cela implique que ces patients ont une tétrasomie pour les gènes de la région imprimée. Étonnamment, la plupart des patientes signalées ont des cid(15) dérivées des chromosomes maternels, la majorité provenant des deux homologues, ce qui suggère qu’elles proviennent de la méiose I (Wolpert et al., 2000). Les études d’expression génique font défaut, probablement en raison de l’absence de gènes actifs exclusivement maternels qui pourraient être évalués dans du sang ou d’autres échantillons. Une étude récente utilisant la RT-PCR a montré un excès apparent de transcription du SNRPN chez un individu avec un grand dic (15) et des caractéristiques de type autiste par rapport aux séquences témoins, suggérant que l’excès de gènes pourrait échapper au processus d’impression (Muralidhar et al 1999). La relation entre cette découverte et le phénotype cognitif n’est pas claire.
Des études sur des individus présentant des duplications interstitielles qui entraînent une trisomie pour les gènes de la région montrent également des points de rupture similaires aux délétions. Des patients présentant des duplications d’origine maternelle ont été identifiés au cours de l’évaluation des retards de développement, et il semble que les duplications paternelles soient asymptomatiques (Cook et al 1997, Repetto et al 1998).
La prédominance des duplications héritées de la mère suggère que les événements qui conduisent aux duplications sont soit plus fréquents au cours de la méiose féminine, soit qu’il existe un biais de détermination, qui peut être dû à un phénotype normal ou plus doux ou à la létalité précoce des duplications dérivées de la mère. Des études de patients vérifiées de manière impartiale, par exemple lors du diagnostic prénatal, aideront à clarifier la signification des observations.
CONCLUSIONS
L’impression est un phénomène complexe qui modifie l’héritage mendélien simple. Ses implications pour l’homme ne sont que récemment reconnues, en particulier à travers les études de maladies résultant d’anomalies dans le processus normal de transmission biparentale. Il est à noter que les altérations décrites de la région chromosomique 15q11q13 partagent des points d’arrêt communs, ce qui suggère qu’il pourrait y avoir un mécanisme commun pour ces anomalies. Il est possible que les altérations résultent d’événements de croisement inégaux dans la méiose, et que les suppressions et les duplications soient des produits réciproques. Cela a été décrit pour d’autres troubles, tels que le type IA de Charcot-Marie-Tooth et la neuropathie héréditaire responsable de paralysie de pression sur le chromosome 22 (Chance et al 1994). Des amas de séquences répétées ont été décrits dans les points d’arrêt communs du chromosome 15, ce qui en fait une hypothèse plausible (Amos-Landgraf et al, 1999).
Il est également évident que ces troubles partagent la présence de divers degrés de dysfonctionnement cognitif, bien que les phénotypes spécifiques soient très différents. Cela pourrait être dû au regroupement de gènes codant pour les récepteurs des neurotransmetteurs tels que les sous-unités des récepteurs gamma amino-butyriques (Greger et al 1995, Cassidy et al 2000). Les anomalies cytogénétiques du chromosome 15 sont la cause connue la plus fréquente de trouble autistique. De plus, des études de liaison chez des individus atteints de ce trouble et d’autres troubles apparentés sans anomalies cytogénétiques ont montré des résultats positifs pour les marqueurs dans cette région, suggérant la présence de gènes de susceptibilité (Cook et al., 1998). De toute évidence, il reste beaucoup à apprendre sur le processus d’impression, ses implications pour les maladies humaines et en particulier les troubles décrits ici qui représentent une proportion importante des causes des handicaps cognitifs.
ALBRECHT U, SUTCLIFFE JS, CATTANACH BM, BEECHEY CV, ARMSTRONG D, EICHELE G, BEAUDET AL (1997) Ont imprimé l’expression du gène du syndrome d’Angelman murin, Ube3a, dans les neurones de l’hippocampe et de Purkinje. Nat Genet 17:75-78
AMOS-LANDGRAF JM, JI Y, GOTTLIEB W, DEPINET T, WANDSTRAT AE, CASSIDY SB, DRISCOLL DJ, ROGAN PK, SCHWARTZ S, NICHOLS RD (1999) La rupture chromosomique dans les syndromes de Prader-Willi et d’Angelman implique une recombinaison entre de grandes répétitions transcrites aux points de rupture proximaux et distaux. Am J Hum Genet 65: 370-386
Les microdélétions héritées de BUITING K, SAITOH S, GROSS S, DITTRICH S, SCHWARTZ S, NICHOLLS RD, HORSTHEMSKE B (1994) dans les syndromes d’Angelman et de Prader-Willi définissent un centre d’impression sur le chromosome 15 humain. Nat Genet 9:395-400
CASSIDY SB, BEAUDET AL, KNOLL JHM, LEDBETTER DH, NICHOLLS RD, SCHWARTZ S, BUTLER MG, WATSON M (1996) Diagnostic testing for Prader-Willi and Angelman syndromes: Report of the ASHG/ACMG Test and Technology Transfer Committee. Les syndromes de Prader-Willi et d’Angelman (2000) sont des syndromes de Prader-Willi et d’Angelman.: troubles gravés par la sœur. Am J Med Genet 97:136-146
CHANCE PF, ABBA SN, LESCH MN, PENTAO L, ROA BB, PATEL PI, LUPSKI JR (1994)Deux neuropathies autosomiques dominantes résultent de la duplication/délétion réciproque de l’ADN d’une région du chromosome 17. Hum Molec Genet 3: 223-228
CHENG S-D, SPINNER N, ZACKAI E, KNOLL JHM (1994)Caractérisation cytogénétique et moléculaire du chromosome 15 dupliqué inversé de 11 patients. Am J Hum Genet 55:753-759
CHRISTIAN SL, ROBINSON WP, HUANG B, MUTIRANGURA A, LINE MR, NAKAO M, SURTI U, CHAKRAVARTI A, LEDBETTER DH (1995) Caractérisation moléculaire de deux régions de point d’arrêt de délétion proximale chez les patients atteints du syndrome de Prader-Willi et d’Angelman. Am J Hum Genet 57:40-48
COOK EH, LINDGREN V, LEVENTHAL BL, COURCHESNE R, LINCOLN A, SHULMAN C, LORD C, COURCHESNE E (1997) Autisme ou autisme atypique dans la duplication proximale du 15q d’origine maternelle mais non paternelle. Am J Hum Genet 60:928-934
COOK EH, COURCHESNE RY, COX NJ, LORD C, GONEN D, GUTER SJ, LINCOLN A, NIX K, HAAS R, LEVENTHAL BL, COURCHESNE E (1998) Cartographie des liens-déséquilibres du trouble autistique avec des marqueurs 15q11q13. Am J Hum Genet 62:1077-1083
GREGER V, KNOLL JH, WOOLF E, GLATT K, TYNDALE RF, DELOREY TM, OLSEN RW, TOBIN AJ, SIKELA JM, NAKATSU Y (1995) Le gène de la sous-unité gamma 3 du récepteur de l’acide gamma-aminobutyrique (GABRG3) est étroitement lié au gène de la sous-unité alpha 5 (GABRA5) sur le chromosome humain 15q11 – q13 et est transcrit dans la même orientation. Génomique 26:258-64
HOLM V, CASSIDY SB, BUTLER MG, HANCHETT JM, GREENSWAG LR, WHYMAN BY, GREENBERG F (1993) Syndrome de Prader-Willi: critères diagnostiques consensuels. Pediatrics 91:398-402
HOPPE PC, ILLMENSEE K (1977)Souris uniparentales homozygotes-diploïdes produites par microchirurgie. Proc Natl Acad Sci USA 74:5657
KISHINO T, LALANDE M, WAGSTAFF J (1997) Les mutations UBE3A/E6AP provoquent le syndrome d’Angelman. Nat Genet 15:70-73
KNOLL JHM, NICHOLLS RD, MAGENIS RE, GRAHAM JM Jr, LALANDE M, LATT SA (1989) Les syndromes d’Angelman et de Prader-Willi partagent une délétion commune du chromosome 15 mais diffèrent par l’origine parentale de la délétion. Am J Med Genet 32:285-90
KNOLL JH, CHENG SD, LALANDE M (1994) Spécificité allélique du moment de réplication de l’ADN dans la région chromosomique imprimée du syndrome d’Angelman / Prader-Willi. Nat Genet. 6:41-6
KUBOTA T, SUTCLIFFE JS, ARADHYA S, GILLESSEN-KAESBACH G, CHRISTIAN SL, HORSTHEMKE B, BEAUDET AL, LEDBETTER DH (1996) Études de validation de la méthylation du SNRPN en tant que test diagnostique du syndrome de Prader-Willi. Am J Med Genet 66:77-80
KUWANO A, MUTIRANGURA A, DITTRICH B, BUITING K, HORSTHEMSKE B, SAITOH S, NIIKAWA N, LEDBETTER SA, GREENBERG S, CHINAULT AC, LEDBETTER DH (1992) Dissection moléculaire de la région du syndrome de Prader-Willi / Angelman (15q11q13) par clonage YAC et analyse des poissons. Hum Molec Genet 1:417-425
LEDBETTER DH, ENGEL E (1995)Disomie uniparentale chez l’homme: développement d’une carte d’impression et de ses implications pour le diagnostic prénatal. Hum Mol Genet 4: 1757-1764
LEE S-T, NICHOLLS RD, STRUNK KM, BUNDEY S, LAXOVA R, MUSARELLA M, SPRITZ RA (1994) Mutations du gène P dans l’albinisme oculocutané de type II, l’albinisme de Prader-Willi plus et « l’albinisme autosomique récessif » N Engl J Med 330:529-534
MATSUURA T, SUTCLIFFE JS, FANG P, GALJAARD RJ, JIANG YH, BENTON CS, ROMMENS JM, BEAUDET AL (1997) Mutations tronquantes de novo dans le gène E6-AP ubiquitine-protéine ligase (UBE3A) dans le syndrome d’Angelman. Nat Genet 15:74-77
MURALIDHAR B, MARNEY A, BUTLER MG (1999) Analyse des gènes imprimés chez des sujets atteints du syndrome de Prader-Willi et d’anomalies du chromosome 15. Genetics in Medicine 1:141-145
NICHOLLS RD (1993) Empreinte génomique et disomie uniparentale dans le syndrome d’Angelman et de Prader-Willi: une revue. Am J Med Genet 46:16-25
NICHOLLS RD (1994) De nouvelles connaissances révèlent des mécanismes complexes de l’empreinte génomique. Am J Hum Genet 54:733-740
OHTA T, GRAY TA, ROGAN PK, BUITING K, GABRIEL JM, SAITOH S, MURALIDHAR B, BILIENSKA B, KRAJEWSKA-WALASEK M, DRISCOLL DJ, HORSTHEMSKE B, BUTLER MG, NICHOLLS RD (1999) Mécanisme d’impression-mutation dans le syndrome de Prader-Willi. Il s’agit de la première édition de la série de jeux vidéo de la série télévisée américaine. Duplications interstitielles de la région chromosomique 15q11q13: caractérisation clinique et moléculaire. Am J Med Genet 79:82-8
ROBINSON WP, HORSTHEMSKE B, LEONARD S, MALCOLM S, MORTON C, NICHOLLS RD, RITHCHIE RJ, ROGAN PK, SCHULTZ R, SHARP J, TRENT R, WEVRICK R, WILLIAMSON N, KNOLL JHM (1997) Rapport du troisième atelier international sur la cartographie du chromosome 15 humain 1996. Cytogenet Cell Genet 76:1-13
ROUGEULLE C, GLATT H, LALANDE M (1997)Le gène du syndrome d’Angelman, UBE3A/E6AP, est imprimé dans le cerveau. Nat Genet 17:14-15
SAPIENZA C, HALL JG (1995) Empreinte génétique et maladie humaine. Dans: SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D (eds) Les bases métaboliques et moléculaires des maladies héréditaires. 7e éd. Mc Graw-Hill. pp: 437-458
VU TH, HOFFMAN AR (1997) L’empreinte du gène du syndrome d’Angelman, UBE3A, est limitée au cerveau. Nat Genet 17:12-13
WEBB T (1994) Inv dup(15)chromosomes marqueurs surnuméraires. J Med Genet 31:585-594
WILLIAMS CA, ANGELMAN H, CLAYTON-SMITH J, DRISCOLL DJ, HENDRICKSON JE, KNOLL JH, MAGENIS RE, SCHINZEL A, WAGSTAFF J, WHIDDEN EM (1995). Syndrome d’Angelman: consensus pour les critères diagnostiques. Fondation du Syndrome d’Angelman. Am J Med Genet 56:237-8
WOLPERT CM, MENOLD MM, PASS MP, QUMSIYEH MB, DONNELLY SL, RAVAN SA, VANCE JM, GILBERT JR, ABRAMSON RK, WRIGHT HH, CUCCARO ML, PERICAK-VANCE MA (2000) Trois probands atteints de trouble autistique et du chromosome 15 isodicentrique. Am J Med Genet 96:365-372