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Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car au moins une forme d’aplasie bilatérale congénitale du canal déférent (CBAVD) est causée par une mutation homozygote ou hétérozygote composée du gène régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR; 602421) sur le chromosome 7q31. Des mutations dans le même gène provoquent la fibrose kystique (219700).

L’absence bilatérale congénitale du canal déférent est observée chez plus de 25% des hommes atteints d’azoospermie obstructive, impliquant un défaut complet ou partiel des dérivés du canal de Wolff. Chez 80% des hommes atteints de CBAVD, des mutations sont identifiées dans le gène CFTR (résumé par Patat et al., 2016).

Hétérogénéité génétique de l’Aplasie bilatérale congénitale du Canal Déférent

Voir aussi CBAVDX (300985), causée par une mutation du gène ADGRG2 (300572).

L’aplasie bilatérale congénitale du canal déférent (CBAVD), qui conduit à l’infertilité masculine, peut survenir isolément ou comme une manifestation de la fibrose kystique. Kaplan et coll. (1968) ont constaté que les hommes atteints de fibrose kystique sont stériles en raison de l’échec du développement normal du canal déférent. Oppenheimer et Esterly (1969) ont conclu que les changements dans les canaux de transport du système génital masculin sont responsables de l’infertilité et ne sont pas une anomalie du développement mais un changement dégénératif dû à une obstruction similaire à celle qui se produit dans le pancréas et les glandes salivaires dans la fibrose kystique.

Augarten et coll. (1994) ont suggéré que les patients atteints de CBAVD avec des malformations rénales ne sont probablement pas atteints de fibrose kystique. Ils ont étudié 47 patients atteints de CBAVD par échographie et ont constaté que 10 (21%) présentaient des malformations rénales et 37 (79%) non. Dans le premier groupe, aucune mutation de la fibrose kystique n’a été trouvée et les concentrations de chlorure de sueur étaient normales. Dans ce dernier groupe, 18 patients (49 %) étaient porteurs d’au moins 1 mutation de la fibrose kystique et le chlorure de sueur était élevé chez 17 des 26 testés (65 %).

Dumur et coll. (1996) ont conclu avec d’autres que, contrairement aux formes de CBAVD accompagnées d’un maldéveloppement rénal, la plupart des cas de CBAVD sans agénésie rénale sont liés à la mucoviscidose. Ils ont constaté que le test de sueur est utile pour démontrer la connexion, en particulier lorsque l’analyse génétique n’a pas caractérisé les mutations sur les deux allèles du gène CF.

Schellen et van Straaten (1980) ont décrit 4 frères, âgés de 31 à 42 ans, atteints d’aplasie de la vasa déférentia. Aucune consanguinité parentale n’a pu être démontrée par un traçage généalogique’dès 1750. »Aucune anomalie associée n’a été trouvée. Il n’y avait aucune preuve de fibrose kystique dans cette famille.

Dans une étude sur des familles de mâles atteints d’azoospermie et d’oligozoospermie extrême, Budde et al. (1984) ont trouvé 2 frères atteints d’aplasie congénitale de la vasa déférentia. Czeizel (1985) a signalé 2 paires de sib mâles non apparentées présentant une aplasie congénitale bilatérale de la vasa déférentia. Kleczkowska et coll. (1989) et Gilgenkrantz et al. (1990) ont signalé des familles touchées.

Silber et coll. (1990) ont utilisé des spermatozoïdes aspirés de l’épididyme de patients présentant une absence congénitale du canal déférent pour féconder des ovocytes humains in vitro.

Rigot et coll. (1991) ont souligné le risque associé à la possibilité que ces hommes soient porteurs d’une forme légère de fibrose kystique. Ils ont examiné 19 hommes azoospermiques atteints d’aplasie de l’épididyme et du canal déférent et ont constaté que 8 étaient hétérozygotes pour la délétion delF508 (602421.0001), la mutation la plus fréquente causant la fibrose kystique. Tous sauf 1 avaient une sinusite chronique et 2 avaient des taux de chlorure de sueur proches de 100 mmol par litre. Anguiano et coll. (1992) ont fait état de résultats similaires. Ils ont étudié 25 hommes azoospermiques non sélectionnés et non apparentés atteints de CBAVD, la plupart d’entre eux d’ascendance nord-européenne, qui s’étaient présentés à une clinique d’infertilité masculine d’un hôpital universitaire. Chez 16 (64 %), au moins 1 mutation détectable de la mucoviscidose a été trouvée. Trois de ces 16 hommes se sont révélés être des hétérozygotes composés, dont l’un avait une mutation non décrite auparavant. Ceci, ont-ils suggéré, représente un phénotype principalement génital de la mucoviscidose.

Martin et coll. (1992) ont signalé 2 frères présentant une absence congénitale du canal déférent découverte dans l’enfance lors de la réparation d’une hernie inguinale. Le SAV était absent unilatéralement dans l’un et bilatéralement dans l’autre. Martin et coll. (1992) ont suggéré que l’hérédité récessive ou autosomique dominante masculine limitée liée à l’X est plus probable. Tous les pères des hommes atteints doivent être examinés pour la présence d’une CBAVD unilatérale. Théoriquement, les femelles porteuses d’un gène CBAVD autosomique dominant ne devraient pas posséder le reste normal de la régression du canal de Wolff (canal de Gartner), alors que ces restes devraient être présents chez les femelles porteuses d’un gène récessif lié à l’X. Le canal de Gartner est cependant cliniquement indétectable.

Voir 602421 (par exemple, 602421.0060) pour les mutations du gène CFTR responsables de l’absence bilatérale isolée du canal déférent.

Goshen et coll. (1992) ont décrit le cas d’un garçon de 2,5 ans qui s’est avéré avoir un remplacement fibreux du canal déférent lors d’une intervention chirurgicale pour un testicule non descendu et la réparation d’une hernie inguinale indirecte. Un an plus tard, le patient a développé une diarrhée avec stéatorrhée et les tests de sueur ont révélé une augmentation du chlorure. Des études sur l’ADN ont démontré une hétérozygotie du composé pour la mutation delF508 et la mutation trp1282-to-ter (602421.0022).

Pour tester l’hypothèse de la commonalité de la CBAVD et de la CF, Rave-Harel et al. (1995) ont estimé que l’on pouvait s’attendre à ce que 2 frères atteints de CBAVD portent les mêmes 2 allèles CFTR, tandis que leurs frères fertiles devraient porter au moins un allèle différent. Onze familles ont été étudiées, dont 2 familles, avec des mutations CFTR non identifiées, ne soutenaient pas cette hypothèse. Dans ces familles, 2 frères atteints de CBAVD ont hérité de différents allèles CFTR. Leurs frères fertiles ont hérité des mêmes allèles CFTR que leurs frères atteints de CBAVD. Les résultats suggèrent que bien que dans certaines familles, la CBAVD soit associée à 2 mutations CFTR, dans d’autres familles, elle est causée par d’autres mécanismes, tels que des mutations à d’autres loci ou une homozygotie ou une hétérozygotie pour les mutations CFTR partiellement pénétrantes.

Mercier et coll. (1995) ont analysé toute la séquence codante du gène CFTR dans une cohorte de 67 hommes atteints d’aplasie bilatérale congénitale du canal déférent qui étaient par ailleurs en bonne santé. Ils ont identifié 4 nouvelles mutations fausses-sens : A800G, G149R, R258G et E193K. Ils ont montré que 42% de ces sujets étaient porteurs de 1 allèle CFTR et que 24% étaient des hétérozygotes composés pour les allèles CFTR. Ainsi, ils n’ont pas pu identifier la présence de 2 mutations CFTR chez 76% de ces patients. De plus, ils ont décrit la ségrégation des haplotypes CFTR dans la famille de 1 mâle CBAVD; dans cette famille, 2 frères mâles avec des loci CFTR identiques présentaient des phénotypes différents, l’un étant fertile et l’autre stérile. Cela suggère qu’un ou plusieurs gènes supplémentaires sont impliqués dans l’étiologie de la CBAVD.

Chillon et coll. (1995) ont caractérisé les mutations du gène CFTR chez 102 patients atteints de CBAVD. Ils ont également analysé un variant de l’ADN (l’allèle 5T) dans une région non codante du CFTR qui entraîne une réduction des niveaux de la protéine CFTR normale. (Des études sur l’ARNm CFTR dans des tissus de personnes normales ont identifié diverses molécules d’ARNm dépourvues d’exon 4, 9 ou 12. Le fait que l’ARNm du CFTR contienne ou non l’exon 9 dépend de la longueur variable d’un tronçon de résidus de thymine dans l’intron 8 du CFTR. Cette séquence, appelée séquence polyT, contient 5, 7 ou 9 thymines (les allèles 5T, 7T et 9T, respectivement). Étant donné que l’allèle 5T provoque des taux réduits d’ARNm CFTR normal, cette variante semble être impliquée dans la pathogenèse de la CBAVD.) Chez 19 des 102 patients, des mutations dans les deux copies du gène CFTR ont été trouvées, et aucune d’entre elles n’avait l’allèle 5T. Une mutation a été trouvée dans 1 copie de CFTR chez 54 patients, et 34 d’entre eux (63%) avaient l’allèle 5T dans l’autre gène CFTR. Aucune mutation CFTR n’a été trouvée chez 29 patients, mais 7 d’entre eux (24%) présentaient l’allèle 5T. La fréquence de cet allèle dans la population générale est d’environ 5%.

Chillon et coll. (1995) ont conclu que la combinaison de l’allèle 5T dans 1 copie du gène CFTR avec une mutation de la fibrose kystique dans l’autre copie est la cause la plus fréquente de CBAVD. La mutation de l’allèle 5T présente un large éventail de présentations cliniques, survenant chez les patients atteints de CBAVD ou de formes modérées de fibrose kystique et chez les hommes fertiles.

Grangeia et coll. (2007) ont examiné des échantillons d’ADN de 45 patients présentant une absence congénitale du canal déférent par différentes approches moléculaires, y compris le dépistage des 31 mutations de la mucoviscidose les plus fréquentes. Cette approche a permis d’identifier 8 mutations courantes chez 40 patients. L’électrophorèse sur gel à gradient dénaturant, la chromatographie liquide à haute performance dénaturée et le séquençage de l’ADN ont permis d’identifier 17 mutations supplémentaires, dont 3 nouvelles. La PCR multiplex fluorescente semi-quantitative a détecté une délétion de 21 ko (602421.0123) chez 1 individu et a confirmé la véritable homozygotie de 2 individus. Dans l’ensemble, 42 patients (93,3%) avaient 2 mutations et 3 patients (6,7 %) avaient 1 mutation détectée.

Sun et coll. (2006) ont analysé la répétition polymorphe du dinucléotide TG adjacente au variant 5T dans l’intron 8 et au codon 470 dans l’exon 10 pour déterminer l’haplotype du variant 5T dans le trans. Les auteurs ont évalué 12 mâles atteints d’une absence bilatérale congénitale de canal déférent et positifs pour la variante 5T et ont constaté que 10 des 12 avaient l’haplotype 12TG-5T-470V.

Cai et coll. (2019) ont identifié 23 études publiées concernant l’absence unilatérale du canal déférent et ont étudié la fréquence des variants CFTR et des anomalies rénales chez ces patients. Parmi les 141 patients présentant une absence unilatérale congénitale du canal déférent (CUAVD), 60 (42,6%; taille de l’effet groupé 0,46) présentaient au moins 1 variante CFTR, 43 (30,5%; taille de l’effet groupé 0,27) présentant 1 variante et 17 (12%; taille de l’effet groupé 0,05) présentant 2 variantes. La taille de l’effet regroupée CUAVD était de 0,04 pour F508del et de 0,09 pour l’allèle 5T. Le rapport de cotes sommaire pour le risque de 5T chez les patients atteints de MCAV était de 5,79 par rapport aux témoins normaux et de 2,82 par rapport aux hommes infertiles non atteints de MCAV. L’incidence globale des anomalies rénales était de 22 % dans la DMCU. Le rapport de cotes groupé pour le risque d’anomalies rénales chez les patients atteints de MCAVC était de 4,85 par rapport aux patients atteints de MCAVC. Cai et coll. (2019) ont conclu que les variantes de CFTR sont courantes dans le CUAVD et que l’allèle 5T peut être associé à un risque accru de CUAVD. Les patients atteints de MCAVU présentent un risque élevé d’anomalies rénales par rapport aux patients atteints de MCAVB, mais cela n’est pas associé aux variantes CFTR.