EFFETS SECONDAIRES

Les sujets suivants sont également abordés en détail dans la section Mises en garde et précautions:

• Réactions liées à la perfusion et Réactions d’Hypersensibilité
• Infections
• Leucoencéphalopathie multifocale progressive
• Lésions hépatiques

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans les essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à ENTYVIO chez 3 326 patients et volontaires sains dans les essais cliniques, dont 1 396 exposés pendant plus d’un an et 835 exposés pendant plus de deux ans.

Les données de sécurité décrites dans le Tableau 2 sont dérivées de quatre essais contrôlés de Phase 3 (Essais UC I et II et Essais CD I et III); les données des patients recevant un traitement ENTYVIO en ouvert aux Semaines 0 et 2 (avant l’entrée dans les Essais UC II et les Essais CD III) et des Semaines 6 à 52 (non répondants à la Semaine 6 des Essais UC I et des Essais CD I) sont incluses.

Dans ces essais, 1 434 patients ont reçu ENTYVIO 300 mg pendant une période allant jusqu’à 52 semaines et 297 patients ont reçu un placebo pendant une période allant jusqu’à 52 semaines. Parmi ceux-ci, 769 patients présentaient une colite ulcéreuse et 962 patients présentaient la maladie de Crohn. Les patients ont été exposés pendant une durée moyenne de 259 jours (essais UC I et II) et de 247 jours (Essais CD I et III).

Des effets indésirables ont été rapportés chez 52% des patients traités par ENTYVIO et 45% des patients traités par placebo (Essais UC I et II : 49% avec ENTYVIO et 37% avec placebo; Essais CD I et III: 55% avec ENTYVIO et 47% avec placebo). Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 7% des patients traités par ENTYVIO contre 4% des patients traités par placebo (UCTrials I et II : 8% avec ENTYVIO et 7% avec placebo; Essais CD I et III: 12% avec ENTYVIO et 9%, avec placebo).

Les effets indésirables les plus fréquents (rapportés par ≥3 % des patients traités par ENTYVIO dans le groupe combiné des essais UC I et II et des essais CD I et III et ≥1 % plus élevés que dans le groupe placebo combiné) ont été une rhinopharyngite, des maux de tête, une arthralgie, des nausées, une pyrexie, une infection des voies respiratoires supérieures, de la fatigue, de la toux, de la bronchite, de la grippe, des maux de dos, des éruptions cutanées, un prurit, une sinusite, des douleurs oropharyngées et des douleurs aux extrémités (tableau 2).

Tableau 2. Adverse Reactions in ≥3% of ENTYVIO-Treated Patients and ≥1% Higher

Adverse Reaction	ENTYVIO† (N=1434)	Placebo‡ (N=297)
Nasopharyngitis	13%	7%
Headache	12%	11%
Arthralgia	12%	10%
Nausea	9%	8%
Pyrexia	9%	7%
Upper respiratory tract infection	7%	6%
Fatigue	6%	3%
Cough	5%	3%
Bronchitis	4%	3%
Influenza	4%	2%
Back pain	4%	3%
Rash	3%	2%
Pruritus	3%	1%
Sinusitis	3%	1%
Oropharyngeal pain	3%	1%
Pain in extrémités	3%	1%
* Les données des patients traités par ENTYVIO en ouvert aux semaines 0 et 2 (avant l’entrée dans les Essais UC II et CD III) et de la Semaine 6 à la Semaine 52 (non-répondeurs à la Semaine 6 des essais UC I et CD I) sont incluses. † Patients ayant reçu ENTYVIO jusqu’à 52 semaines. ‡ Patients ayant reçu un placebo jusqu’à 52 semaines.

Données de sécurité pour les patients (n= 279) dans les essais UC I et II et les essais CD I et III qui ont reçu ENTYVIO aux semaines 0 et 2 et ont ensuite été randomisés en placebo à la semaine 6 pendant 52 semaines au maximum, et pour les patients (n = 416) dans l’essai CD II, un essai sur la maladie de Crohn de 10 semaines, sont similaires à ceux énumérés dans le tableau 2.

Réactions Liées à la perfusion et Réactions d’hypersensibilité

Des réactions graves liées à la perfusion et des réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie, ont été rapportées après l’administration d’ENTYVIO au cours des essais cliniques. Dans les essais UC I et II et les essais de Crohn I et III, un cas d’anaphylaxie a été rapporté par un patient atteint de la maladie de Crohn au cours de la deuxième perfusion (les symptômes rapportés étaient une dyspnée, un bronchospasme, une urticaire, des bouffées vasomotrices, une éruption cutanée et une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque) et a été géré par l’arrêt de la perfusion et le traitement par antihistaminique et hydrocortisone intraveineuse.

Dans les essais UC I et II et les essais CD I et III, 4% des patients traités par ENTYVIO et 3% des patients traités par placebo ont présenté une réaction liée à la perfusion (TRI). Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par ENTYVIO (rapportés plus de deux fois) étaient des nausées, des maux de tête, un prurit, des étourdissements, une fatigue, une réaction liée à la perfusion, une pyrexie, une urticaire et des vomissements (chacun de ces effets indésirables est survenu chez < 1% chez tous les patients traités par ENTYVIO) et aucun effet indésirable individuel n’a été rapporté à un taux supérieur à 1 %. Ces réactions se sont généralement produites dans les deux premières heures suivant la perfusion et se sont résolues sans traitement ou après un traitement antihistaminique et / ou IV à l’hydrocortisone. Moins de 1 % des patients traités par ENTYVIO avaient des IRR jugés sévères par l’investigateur, et des IRR nécessitant l’arrêt du traitement de l’étude sont survenus chez < 1%.

Dans les essais cliniques, chez les patients présentant des IRR légers ou des réactions d’hypersensibilité, les médecins ont été autorisés à prétraiter avec un traitement médical standard (par exemple, antihistaminique, hydrocortisone et / ou acétaminophène) avant la prochaine perfusion.

Infections

Dans les essais UC I et II et les essais CD I et III, le taux d’infections était de 0,85 par patient-an chez les patients traités par ENTYVIO et 0.7 par patient-année chez les patients traités par placebo. Les infections consistaient principalement en une rhinopharyngite, une infection des voies respiratoires supérieures, une sinusite et une infection des voies urinaires. Deux pour cent des patients ont arrêté ENTYVIO en raison d’infections.

Dans les essais UC I et II et les essais CD I et III, le taux d’infections graves était de 0,07 par patient-an chez les patients traités par ENTYVIO et de 0,06 par patient-an chez les patients traités par placebo. Les infections graves étaient plus fréquentes chez les patients atteints de la maladie de Crohn que chez les patients atteints de colite ulcéreuse, et les abcès anaux étaient l’effet indésirable grave le plus fréquemment signalé chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Sur 48 mois, il n’y a pas eu d’augmentation du taux d’infections graves.

Dans des essais d’extension à long terme contrôlés et ouverts chez des adultes traités par ENTYVIO, des infections graves ont été rapportées, notamment un abcès anal, une septicémie (parfois mortelle), une tuberculose, une septicémie à salmonelle, une méningite à Listeria, une giardiase et une colite cytomégalovirale.

Dans les essais UC I et II et les essais CD I et III, une septicémie, y compris une septicémie bactérienne et un choc septique, a été rapportée chez quatre des 1 434 patients (0,3%) traités par ENTYVIO et chez deux des 297 patients traités par placebo (0,7 %). Au cours de ces essais, deux patients atteints de la maladie de Crohn traités par ENTYVIO sont décédés en raison d’une septicémie ou d’un choc septique signalés; les deux patients présentaient des comorbidités importantes et une évolution hospitalière compliquée qui a contribué aux décès. Dans un essai ouvert d’extension à long terme, d’autres cas de septicémie (dont certains mortels), y compris une septicémie bactérienne et un choc septique, ont été rapportés. Le taux de septicémie chez les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn recevant ENTYVIO était de deux pour 1 000 années-patients.

Dans les essais cliniques, tous les patients ont été dépistés pour la tuberculose. Un cas de tuberculose pulmonaire latente a été diagnostiqué lors des essais contrôlés avec ENTYVIO. D’autres cas de tuberculose pulmonaire ont été diagnostiqués au cours de l’essai en ouvert. Tous ces cas observés se sont produits en dehors des États-Unis et aucun des patients n’a présenté de manifestations extrapulmonaires.

Lésion hépatique

Des élévations de la transaminase et/ou de la bilirubine ont été rapportées chez les patients recevant ENTYVIO. Dans les essais UC I et II et les essais CD I et III, trois patients ont signalé des effets indésirables graves de l’hépatite, se manifestant par une augmentation des transaminases avec ou sans augmentation de la bilirubine et des symptômes compatibles avec l’hépatite (par exemple, malaise, nausées, vomissements, douleurs abdominales, anorexie). Ces effets indésirables sont survenus après deux à cinq doses d’ENTYVIO; cependant, sur la base des informations du rapport de cas, il n’est pas clair si les réactions indiquaient une étiologie induite par le médicament ou auto-immune. Tous les patients se sont rétablis après l’arrêt du traitement, certains nécessitant un traitement par corticostéroïdes. Dans les essais contrôlés, l’incidence des élévations d’ALAT et d’AST ≥3x LSN était de < 2% chez les patients traités par ENTYVIO et chez les patients traités par placebo. Dans l’essai en ouvert, un cas supplémentaire d’hépatite grave a été observé.

Tumeurs malignes

Dans les essais UC I et II et les essais CD I et III, des tumeurs malignes (à l’exclusion de la dysplasie et du carcinome basocellulaire) ont été rapportées chez six des 1 434 patients (0,4 %) traités par ENTYVIO, notamment un cancer du côlon (n= 2), un carcinome à cellules transitoires (n= 1), un cancer du sein (n= 1), une tumeur carcinoïde de l’appendice (n = 1) et un carcinome épidermoïde (n = 1). Une tumeur maligne a été rapportée chez l’un des 297 patients (0,3 %) traités par placebo (carcinome épidermoïde).

Les tumeurs malignes (à l’exclusion de la dysplasie et du carcinome basocellulaire) observées au cours de l’essai d’extension à long terme en ouvert en cours comprenaient le lymphome à cellules B, le cancer du sein, le cancer du côlon, le néoplasme malin du foie, le néoplasme malin du poumon, le mélanome malin, le cancer du poumon du carcinome neuroendocrinien primaire, le cancer du rein et le carcinome épidermoïde. Dans l’ensemble, le nombre de tumeurs malignes dans les essais cliniques était faible; cependant, l’exposition à long terme était limitée.

Vaccins vivants et oraux

Il n’existe pas de données sur la transmission secondaire de l’infection par des vaccins vivants chez les patients recevant ENTYVIO.

Dans une étude contrôlée contre placebo sur des volontaires sains, 61 sujets ont reçu une dose unique de 750 mg d’ENTYVIO (2,5 fois la dose recommandée), et 62 sujets ont reçu un placebo suivi d’une vaccination intramusculaire avec l’antigène de surface de l’hépatite B et le vaccin oral contre le choléra. Après la vaccination intramusculaire avec trois doses d’antigène de surface recombinant de l’hépatite B, les personnes traitées par ENTYVIO n’avaient pas de taux d’immunité protectrice contre le virus de l’hépatite B inférieurs. Cependant, les personnes exposées à ENTYVIO avaient des taux de séroconversion et des titres anti-choléra inférieurs à ceux du placebo après avoir reçu les deux doses d’un vaccin oral contre le choléra tué. L’impact sur d’autres vaccins oraux et sur les vaccins nasaux chez les patients est inconnu.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité. La détection de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l’incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie de l’essai, la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement de l’échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps dirigés contre le vedolizumab dans les études décrites ci-dessous avec l’incidence des anticorps dans d’autres études ou d’autres produits peut être trompeuse.

Dans les essais UC I et II et les essais CD I et III, chez les patients ayant reçu ENTYVIO, la fréquence des anticorps détectés chez les patients était de 13 % à 24 semaines après la dernière dose du médicament à l’étude (supérieure à cinq demi-vies après la dernière dose). Au cours du traitement, 56 des 1 434 patients (4 %) traités par ENTYVIO présentaient des anticorps anti-vedolizumab détectables à tout moment au cours des 52 semaines de traitement continu. Neuf des 56 patients étaient constamment positifs (lors de deux visites d’étude ou plus) pour l’anticorps anti-vedolizumab et 33 des 56 patients ont développé des anticorps neutralisants contre le vedolizumab. Parmi huit de ces neuf sujets ayant des anticorps antivédolizumab persistants positifs et des données disponibles sur la concentration de vedolizumab, six avaient des concentrations indétectables et deux avaient des concentrations réduites de vedolizumab. Aucun des neuf sujets présentant un anticorps anti-vedolizumab constamment positif n’a obtenu de rémission clinique aux semaines 6 ou 52 dans les essais contrôlés.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-approbation d’ENTYVIO. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Troubles du système immunitaire: Anaphylaxie

Lisez l’intégralité des informations de prescription de la FDA pour Entyvio (Vedolizumab pour injection, pour usage Intraveineux)