Firocoxib

Le Firocoxib est un AINS de la classe des coxib introduit aux États-Unis en 2005. Il est étiqueté pour une utilisation chez le cheval comme préparation de pâte pour administration orale à une dose de 0,1 mg / kg pendant 14 jours pour le traitement de l’arthrose. En 2011, il a également été approuvé en tant que formulation injectable pour administration intraveineuse à 0,09 mg / kg pendant 5 jours. Dans les essais cliniques sur des chevaux atteints d’arthrose naturelle, l’efficacité clinique globale du firocoxib était comparable à celle d’une formulation de pâte de phénylbutazone après 14 jours d’administration.433 Une formulation de comprimés canins est également disponible, et les données suggèrent que la formulation canine est absorbée par le cheval et peut également être utilisée comme agent anti-inflammatoire efficace.434 435 L’utilisation de la formulation canine est controversée, car elle est souvent administrée en raison du coût réduit par rapport à la pâte. L’American Veterinary Medical Association a déclaré qu’elle ne soutiendrait pas la pratique et que cette utilisation extralabel n’est pas justifiée.436

Le Firocoxib est hautement sélectif à la COX-2, avec des rapports IC50 COX-1:COX-2 de 263 à 643 démontrés in vitro.437 Plusieurs études l’ont confirmé dans des modèles ex vivo du cheval, avec une inhibition minimale à nulle de la COX-1 observée après administration orale ou intraveineuse.434 438 Sur la base d’expériences in vitro sur le sang total, la concentration de firocoxib qui inhibe 50% (CI50) ou 80% (CI80) de l’activité de la COX-2 dans le sang total équin stimulé par le LPS est d’environ 30 ng / mL et 67 ng / mL, respectivement.439 Ajustement des concentrations plasmatiques en supposant une concentration plasmatique égale à 65% du sang total, la CI80 équivaut à 103 ng/mL.Il a été démontré que des concentrations de 100 ng/mL de firocoxib réduisent l’expression des gènes COX-2 et mPGES1 dans des cellules mononucléées isolées du sang périphérique équin.440 Lorsqu’ils ont été modélisés à l’aide de profils de concentration plasmatique dans des modèles ex vivo, des résultats similaires ont été trouvés, avec une CI80 rapportée entre 96 et 110 ng/mL.434 435 Cette CI80 est similaire à ce qui a été réalisé après l’administration IV d’une seule dose434 et l’administration orale de plusieurs doses435 de la formulation de pâte ou de comprimé dans l’autre étude.

Dans les études d’innocuité, des ulcères buccaux ont été détectés à 3 × et 5 × la dose indiquée sur l’étiquette, mais aucun autre effet indésirable n’a été noté. Cependant, des effets indésirables peuvent encore survenir, en particulier chez les patients atteints d’une maladie préexistante ou ceux qui reçoivent un empilement d’AINS. Une étude examinant les effets de la coadministration du firocoxib avec la phénylbutazone a montré une augmentation significative de la créatinine sérique, une diminution significative des protéines totales et une densité urinaire significativement plus faible après 10 jours de traitement aux doses couramment utilisées.441

Chez le cheval, le firocoxib est bien absorbé, avec une biodisponibilité orale de 79%, bien que le délai jusqu’à la concentration maximale après la première dose soit souvent prolongé. Le firocoxib est lentement éliminé et les valeurs de Vd sont d’environ 2 L / kg. Les demi-vies d’élimination signalées sont aussi longues que 2 jours.437 439 Sur la base de la longue demi-vie, il peut prendre plusieurs jours pour atteindre des concentrations stables et une efficacité maximale. Pour remédier à cela, une dose de charge de 0,3 mg / kg une fois a été recommandée, 442 ce qui permet d’atteindre des concentrations moyennes de médicament à l’état d’équilibre dans les 24 heures. Après la dose de charge, les doses d’entretien suivant le mode d’emploi figurant sur l’étiquette maintiennent une concentration moyenne relativement constante du médicament, ce qui réduit la variabilité du début d’action et de l’efficacité.

Les poulains âgés de 4 à 6 semaines ont une pharmacocinétique similaire à celle des chevaux adultes443; cependant, la pharmacocinétique diffère significativement chez les poulains nouveau-nés. Chez les nouveau-nés, le firocoxib est absorbé plus rapidement, avec une concentration maximale plus élevée mais une demi-vie plus courte, ce qui réduit l’accumulation de médicaments.444 L’état d’équilibre est atteint après environ 3 doses. Chez les nouveau-nés sains, aucun effet indésirable cliniquement apparent n’a été observé après 9 jours de firocoxib par voie orale à 0,1 mg/kg. Les données intraveineuses chez les nouveau-nés suggèrent que la différence de pharmacocinétique est due à une clairance accrue. Même après des doses multiples, les taux d’IC80 n’ont pas été atteints chez les nouveau-nés aux doses indiquées sur l’étiquette du cheval. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour déterminer la CI80 nécessaire pour les poulains et si l’utilisation de doses plus élevées ou d’intervalles de doses plus courts est sûre et efficace; cependant, la pratique clinique actuelle consiste à utiliser 0,2 mg / kg de PO ou IV q12–24h.