PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le ou les mécanismes précis par lesquels le lévétiracétam exerce son effet antiépileptique sont inconnus. L’activité antiépileptique du lévétiracétam a été évaluée chez un certain nombre de modèles animaux de crises d’épilepsie. Le lévétiracétam n’a pas inhibé les crises uniques induites par une stimulation maximale avec un courant électrique ou différents chimioconvulsivants et n’a montré qu’une activité minimale dans les tests de stimulation sous-maximale et de seuil. Une protection a cependant été observée contre l’activité secondairement généralisée des crises focales induites par la pilocarpine et l’acide kaïnique, deux chimioconvulsivants qui induisent des crises imitant certaines caractéristiques des crises partielles complexes humaines avec généralisation secondaire. Le lévétiracétame a également montré des propriétés inhibitrices dans le modèle d’allumage chez le rat, un autre modèle de crises partielles complexes humaines, à la fois pendant le développement de l’allumage et à l’état complètement allumé. La valeur prédictive de ces modèles animaux pourles types spécifiques d’épilepsie humaine sont incertains.

Des enregistrements in vitro et in vivo de l’activité épileptiforme de l’hippocampe ont montré que le lévétiracétam inhibe la mise à feu en rafale sans affecter l’excitabilité neuronale normale, suggérant que le lévétiracétam peut prévenir sélectivement l’hypersynchronisation de la mise à feu en rafale épileptiforme et la propagation de l’activité épileptique.

Le lévétiracétam à des concentrations allant jusqu’à 10 µM n’a pas démontré d’affinité de liaison pour divers récepteurs connus, tels que ceux associés aux benzodiazépines, au GABA (acide gamma-aminobutyrique), à la glycine, au NMDA (N-méthyl-D-aspartate), aux sites de recapture et aux systèmes de second messager. De plus, les études in vitro ont échoué à trouver un effet du lévétiracétam sur les courants sodiques à tension neuronale ou les courants calciques de type T et le lévétiracétam ne semble pas faciliter directement la neurotransmission anabaergique. Cependant, des études in vitro ont démontré quele lévétiracétam s’oppose à l’activité des modulateurs négatifs des courants GABA-andglycine-gated et inhibe partiellement les courants calciques de type N dans les cellules neuronales.

Un site de liaison saturable et stéréosélectiveneuronal dans le tissu cérébral du rat a été décrit pour le lévétiracétam.Les données expérimentales indiquent que ce site de liaison est la protéine synaptique de la vésicule SV2A, qui serait impliquée dans la régulation de l’exocytose des vésicules.Bien que la signification moléculaire de la liaison du lévétiracétam à la protéine synaptique SV2A ne soit pas comprise, le lévétiracétam et ses analogues apparentés ont montré un ordre d’affinité pour le SV2A qui était en corrélation avec la puissance de leur activité antiséizure chez les souris sujettes aux convulsions audiogènes. Ces trouvailles suggèrent que l’interaction du lévétiracétam avec la protéine SV2A peut contribuer au mécanisme d’action antiépileptique du médicament.

Pharmacodynamique

Effets sur l’intervalle QTc

Les effets de KEPPRA XR sur l’allongement de l’intervalle QTc devraient être les mêmes que ceux de KEPPRA à libération immédiate. L’effet de la libération immédiate de KEPPRA sur l’allongement de l’intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée randomisée, en double aveugle, contrôlée positive (moxifloxacine 400 mg) et contrôlée contre placebo de KEPPRA (1000 mg ou 5000 mg) chez 52 sujets sains. La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90% pour le plus grand QTc ajusté au placebo et corrigé à l’inclusion était inférieure à 10 millisecondes. Par conséquent, il n’y avait pas de preuve d’allongement significatif de l’QTc dans cette étude.

Pharmacocinétique

Aperçu

La biodisponibilité des comprimés KEPPRA XR est similaire à celle des comprimés KEPPRA à libération immédiate. La pharmacocinétique (ASC et Cmax) s’est avérée proportionnelle à la dose après administration d’une dose unique de 1 000 mg, 2 000 mg et 3 000 mg de lévétiracétam à libération prolongée. La demi-vie plasmatique du lévétiracétam à libération prolongée est d’environ 7 heures.

Le lévétiracétam est presque complètement absorbé après administration orale. La pharmacocinétique du lévétiracétam est linéaire etinvariante dans le temps, avec une faible variabilité intra et inter-sujets. Le lévétiracétam n’est pas significativement lié aux protéines (< lié à 10%) et son volume de distribution est proche du volume d’eau intracellulaire et extracellulaire. Soixante-six pour cent (66 %) de la dose est excrétée par voie rénale sous forme inchangée. La principale voie métabolique du lévétiracétam (24% de la dose) est une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. Il n’est pas dépendant du cytochrome P450 du foie. Les métabolites n’ont pas d’activité pharmacologique connue et sont excrétés par voie rénale. Plasmala demi-vie du lévétiracétam dans toutes les études est d’environ 6 à 8 heures. La demi-vie est augmentée chez les personnes âgées (principalement en raison d’une insuffisance rénale) et chez les sujets présentant une insuffisance rénale.

Absorption et Distribution

Les concentrations plasmatiques maximales de lévétiracétam à libération prolongée se produisent en environ 4 heures. Le temps de pointe des concentrations plasmatiques est d’environ 3 heuresplus long avec le lévétiracétam à libération prolongée qu’avec les comprimés à libération immédiate.

L’administration unique de deux comprimés de lévétiracétam à libération prolongée de 500 mg une fois par jour a produit des concentrations plasmatiques maximales comparables et une surface inférieure à la concentration plasmatique en fonction du temps, tout comme l’administration d’un comprimé à libération immédiate de 500 mg deux fois par jour dans des conditions de jeûne. Après la prise de comprimés de lévétiracétam à libération prolongée à doses multiples, l’étendue de l’exposition (ASC0-24) était similaire à l’étendue de l’exposition après la prise de comprimés à libération immédiate à doses multiples. La Cmax et la Cmin étaient inférieures de 17% et de 26% après la prise de comprimés de lévétiracétam à libération prolongée à doses multiples en comparaison de la prise de comprimés à libération immédiate à doses multiples. La prise d’un petit-déjeuner riche en graisses et en calories avant l’administration de comprimés de lévétiracétam à libération prolongée a entraîné une concentration maximale plus élevée et un temps médian de pic plus long. Le temps médian de pointe (Tmax) était de 2 heures de plus à l’état nourri.

Deux comprimés de lévétiracétam à libération prolongée de 750 mg étaient bioéquivalents à une administration unique de trois comprimés de lévétiracétam à libération prolongée de 500 mg.

Métabolisme

Le lévétiracétam n’est pas fortement métabolisé chez l’homme.La principale voie métabolique est l’hydrolyse enzymatique du groupe acétamide, qui produit le métabolite de l’acide carboxylique, ucb L057 (24% de la dose) et ne dépend d’aucune isoenzyme hépatique du cytochrome P450. Le métabolite principal estinactif dans les modèles de convulsions animales. Deux métabolites mineurs ont été identifiés comme produit d’hydroxylation du cycle 2-oxo-pyrrolidine (2% de la dose) et d’ouverture du cycle 2-oxo-pyrrolidine en position 5 (1% de la dose). Il n’y a pas d’interconversion énantiomérique du lévétiracétam ou de son métabolite principal.

Élimination

La demi-vie plasmatique du lévétiracétam chez l’adulte est de 7 ± 1heure et n’est pas affectée par la dose ou l’administration répétée. Le lévétiracétame est éliminé de la circulation systémique par excrétion rénale sous forme de médicament non modifié qui représente 66% de la dose administrée. La clairance corporelle totale est de 0,96 mL / min / kg et la clairance rénale est de 0,6 mL / min / kg. Le mécanisme de l’excrétion est la filtration glomérulaire avec résorption tubulaire partielle ultérieure. Le métabolite ucb L057 est excrété par filtration glomérulaire etsécrétion tubulaire active avec une clairance rénale de 4 mL / min / kg. La lévétiracétamélimination est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance du lévétiracétam est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Populations spécifiques

Personnes âgées

Les données pharmacocinétiques sont insuffisantes pour traiter spécifiquement l’utilisation du lévétiracétam à libération prolongée chez les personnes âgées.

La pharmacocinétique du lévétiracétam à libération immédiate a été évaluée chez 16 sujets âgés (âgés de 61 à 88 ans) avec une clairance de la créatinine variant de 30 à 74 mL/min. Après administration orale d’une dose deux fois par jour pendant 10 jours, la clairance corporelle totale a diminué de 38% et la demi-vie était de 2,5 heures de plus chez les personnes âgées que chez les adultes en bonne santé. Ceci est très probablementen raison de la diminution de la fonction rénale chez ces sujets.

Patients pédiatriques

Une étude ouverte, multicentrique, à groupe parallèle et à deux bras a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de KEPPRA XR chez les patients pédiatriques (13 à 16 ans) et chez les adultes (18 à 55 ans) atteints d’épilepsie.Les comprimés oraux de KEPPRA XR (1000 mg à 3000 mg) ont été administrés une fois par jour avec un minimum de 4 jours et un maximum de 7 jours de traitement à 12 patients pédiatriques et à 13 adultes dans l’étude. Les paramètres d’exposition à l’état d’équilibre normalisés par la dose, la Cmax et l’ASC, étaient comparables entre les patients pédiatriques et les patients adultes.

Grossesse

Les taux de KEPPRA XR peuvent diminuer pendant la grossesse.

Sexe

La cmax du lévétiracétam à libération prolongée était de 21 à 30 % plus élevée et l’AUC était de 8 à 18 % plus élevée chez les femmes (N = 12) que chez les hommes (N = 12). Cependant, les jeux ajustés en fonction du poids corporel étaient comparables.

Race

Les études pharmacocinétiques formelles des effets de la course n’ont pas été menées avec le lévétiracétam à libération prolongée ou immédiate. Des comparaisons croisées d’études impliquant des Caucasiens (N = 12) et des Asiatiques (N = 12) montrent cependant que la pharmacocinétique du lévétiracétame à libération immédiate était comparable entre les deux races. Étant donné que le lévétiracétam est principalement excrété par voie rénale et qu’il n’y a pas de différences raciales importantes dans la clairance de la créatinine, des différences pharmacocinétiques dues à la race ne sont pas attendues.

Insuffisance rénale

L’effet de KEPPRA XR sur les patients atteints d’insuffisance rénale n’a pas été évalué dans l’étude contrôlée. Cependant, on s’attend à ce que l’effet sur les patients traités par KEPPRA XR soit similaire à celui observé dans les études contrôlées sur les comprimés de KEPPRA à libération immédiate. Chez les patients dialysés présentant une maladie rénale terminale, il est recommandé d’utiliser KEPPRA à libération immédiate au lieu de KEPPRA XR.

La disposition du lévétiracétam à libération immédiate a été étudiée chez des sujets adultes présentant divers degrés de fonction rénale. Le traitement corporel total du lévétiracétam est réduit chez les patients présentant une insuffisance rénale de 40% dans le groupe léger (CLcr = 50-80 mL / min), de 50% dans le groupe modéré (CLcr = 30-50 mL / min) et de 60% dans le groupe d’insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml / min). La clairance du lévétiracétam est corrélée à la clairance de la créatinine.

Chez les patients anuriques (insuffisance rénale terminale), la clairance corporelle totale a diminué de 70% par rapport aux sujets normaux (CLcr > 80 ml / min).Environ 50% du pool de lévétiracétam dans le corps est éliminé au cours d’une procédure d’hémodialyse standard de 4 heures.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) à modérée (Child-Pugh B), la pharmacocinétique du lévétiracétam n’a pas été modifiée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (C de Child-Pugh), la clairance corporelle totale était de 50% celle des sujets normaux, mais une diminution de la clairance rénale était responsable de la majeure partie de la diminution. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsavec une insuffisance hépatique.

Interactions médicamenteuses

Les données in vitro sur les interactions métaboliques indiquent qu’ il est peu probable que le lévétiracétam produise ou fasse l’objet d’interactions pharmacocinétiques. Le lévétiracétam et son métabolite principal, à des concentrations bien supérieures aux niveaux de Cmax atteints dans la gamme de doses thérapeutiques, ne sont ni des inhibiteurs ni des substrats à haute affinité pour les isoformes du cytochrome P450 du foie humain, l’époxyde hydrolase ou les enzymes d’UDPglucuronidation. De plus, le lévétiracétam n’affecte pas la glucuronidation in vitro de l’acide valproïque.

Les interactions pharmacocinétiques potentielles du lévétiracétam ou de celui-ci ont été évaluées lors d’études pharmacocinétiques cliniques (phénytoïne, valproate, warfarine, digoxine, contraceptif oral, probénécide) et lors d’un dépistage pharmacocinétique avec des comprimés de KEPPRA à libération immédiate dans des études cliniques contrôlées par placebo chez des patients épileptiques. Le potentiel d’interactions médicamenteuses avec KEPPRA XR devrait être essentiellement le même que celui des comprimés KEPPRA à libération immédiate.

Phénytoïne

Les comprimés de KEPPRA à libération immédiate (3000 mg par jour) n’ont eu aucun effet sur la disposition pharmacocinétique de la phénytoïne chez les patients atteints d’épilepsie réfractaire. La pharmacocinétique du lévétiracétam n’a pas non plus été affectée parphénytoïne.

Valproate

Les comprimés de KEPPRA à libération immédiate (1500 mg deux fois par jour) n’ont pas modifié la pharmacocinétique du valproate chez des volontaires sains.Le valproate 500 mg deux fois par jour n’a pas modifié le taux ou l’étendue de la lévétiracétamabsorption, ni sa clairance plasmatique ou son excrétion urinaire. Il n’y a pas non plus eu d’effet sur l’exposition et l’excrétion du métabolite principal, l’ucb L057.

D’autres Médicaments antiépileptiques

Les interactions médicamenteuses potentielles entre les comprimés d’AKEPPRA à libération immédiate et d’autres DEA (carbamazépine, gabapentine, lamotrigine, phénobarbital, phénytoïne, primidone et valproate) ont également été évaluées en évaluant les concentrations sériques de lévétiracétam et de ces DEA au cours d’études cliniques contrôlées par placebo. Ces données indiquent que le lévétiracétam n’influence pas la concentration plasmatique d’autres DEA et que ces DEA n’influencent pas la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Contraceptifs oraux

Les comprimés de KEPPRA à libération immédiate (500 mg deux fois par jour) n’ont pas influencé la pharmacocinétique d’un contraceptif oral contenant 0,03 mg de méthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel, ni des taux d’hormone lutéinisante et de progestérone, ce qui indique que l’altération de l’efficacité contraceptive n’est pas évidente. L’administration concomitante de ce contraceptif oral n’a pas influencé la pharmacocinétique du lévétiracétam.

La digoxine

Les comprimés de KEPPRA à libération immédiate (1000 mg deux fois par jour) n’ont pas influencé la pharmacocinétique et la pharmacodynamique (ECG) de la digoxation, à raison de 0,25 mg par jour. La coadministration de la digoxine n’a pasinfluence la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Warfarine

Les comprimés de KEPPRA à libération immédiate (1000 mg deux fois par jour) n’ont pas influencé la pharmacocinétique de la warfarine R et S. Le temps de prothrombine n’a pas été affecté par le lévétiracétam. La coadministration de la warfarine n’a pas affectéla pharmacocinétique du lévétiracétam.

Probénécide

Le probénécide, un agent bloquant la sécrétion tubulaire rénale, administré à une dose de 500 mg quatre fois par jour, n’a pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam 1000 mg deux fois par jour. Css max du métabolite, ucb L057, a été approximativement doublé en présence deprobénécide tandis que la fraction de médicament excrétée inchangée dans l’urine est restée la même. La clairance rénale d’ucb L057 en présence de probénécide a diminué de 60%, probablement liée à l’inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire d’ucbL057. L’effet des comprimés de KEPPRA à libération immédiate sur le probénécide n’a pas été étudié.

Études cliniques

L’efficacité de KEPPRA XR en tant que traitement d’appoint dans les crises partielles chez l’adulte a été établie dans une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients ayant eu des crises partielles récifales avec ou sans généralisation secondaire.Cela a été confirmé par la démonstration de l’efficacité des KEPPRAtablets à libération immédiate (voir ci-dessous) dans les crises partielles dans trois études cliniques multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo chez l’adulte, ainsi qu’une démonstration de biodisponibilité comparable entre les formulations XR et à libération immédiate chez l’adulte. L’efficacité du traitement d’appoint KEPPRA XRas dans les crises d’apparition partielle chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus a été basée sur une étude pharmacocinétique unique montrant une pharmacocinétique comparable de KEPPRA XR chez les adultes et les adolescents. Toutes les études sont décrites ci-dessous.

KEPPRA XR Chez l’adulte

L’efficacité de KEPPRA XR en tant que traitement d’appoint (ajouté à d’autres médicaments antiépileptiques) a été établie dans une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée dans 7 pays chez des patients présentant des crises d’apparition partielle réfractaires avec ou sans généralisation secondaire (Étude 1).

Étude 1

Les patients inclus dans l’étude 1 ont présenté au moins huit crises partielles avec ou sans généralisation secondaire au cours de la période de référence de 8 semaines et au moins deux crises partielles dans chaque intervalle de 4 semaines de la période de référence. Les patients suivaient un schéma posologique stable d’au moins un DEA et pouvaient prendre un maximum de trois DEA. Après une période de référence prospective de 8 semaines, 158 patients ont été randomisés vers un placebo (N = 79) ou 1000 mg (deux comprimés de 500 mg) de KEPPRA XR (N = 79), administré une fois par jour sur une période de traitement de 12 semaines.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans l’étude 1 était le pourcentage de réduction par rapport au placebo de la fréquence hebdomadaire moyenne des crises partielles. Le pourcentage moyen de réduction de la fréquence hebdomadaire des crises partielles à partir de la ligne de base au cours de la période de traitement était de 46,1% dans le groupe de traitement à 1000 mg de KEPPRA XR (N = 74) et de 33,4 % dans le groupe placebo (N = 78). Le pourcentage estimé de réduction par rapport au placebo de la fréquence hebdomadaire des crises d’apparition partielle au cours de la période de traitement était de 14,4% (statistiquement significatif).

La relation entre l’efficacité de la même dose quotidienne de KEPPRA XR et de KEPPRA à libération immédiate n’a pas été étudiée et est inconnue.

KEPPRA à libération immédiate Chez l’adulte

L’efficacité du traitement asadjonctif KEPPRA à libération immédiate (ajouté à d’autres antiépileptiques) chez l’adulte a été établie dans trois études cliniques multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo chez des patients présentant des crises partielles réfractaires sans généralisation secondaire ou sans généralisation secondaire (études 2, 3 et 4). La formule du comprimé a été utilisée dans les trois études. Dans ces études, 904 patients ont été randomisés au placebo, KEPPRA 1000 mg, KEPPRA 2000 mg ou KEPPRA 3000 mg / jour. Les patientsinscrits dans l’étude 2 ou l’étude 3 présentaient des crises partielles réfractaires depuis au moins deux ans et avaient pris deux DEA ou plus. Les patients inclus dans l’étude 4 avaient des crises partielles réfractaires pendant au moins 1 an et en avaient pris une. Au moment de l’étude, les patients prenaient un schéma posologique stable d’au moins un DEA et pouvaient prendre un maximum de deux DEA. Au cours de la période de référence, les patients devaient avoir présenté au moins deux crises partielles par période de 4 semaines.

Étude 2

L’étude 2 était une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupe parallèle, menée sur 41 sites aux États-Unis, comparant KEPPRA à libération immédiate 1000 mg/jour (N = 97), KEPPRA à libération immédiate 3000 mg/jour (N= 101) et un placebo (N =95), administrés à doses égales deux fois par jour. Après une période de référence prospective de 12 semaines, les patients de l’étude 2 ont été randomisés dans l’un des trois groupes de traitement décrits ci-dessus. La période de traitement de 18 semaines a consisté en une période de titrage de 6 semaines, suivie d’une période d’évaluation à dose fixe de 12 semaines, au cours de laquelle les régimes de DEA concomitants ont été maintenus constants. La principale mesure de l’efficacité de l’étude 2 était une comparaison entre les groupes du pourcentage de réduction de la fréquence hebdomadaire des crises partielles par rapport au placebo sur toute la période de traitement randomisée (titrage + période d’évaluation). Les variables de résultat secondaires comprenaient le taux de répondeurs (incidence de patients présentant une réduction ≥ 50% par rapport à l’inclusion de la fréquence des crises d’apparition partielle). Les résultats de l’étude 2 sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6: Réduction De La Fréquence Moyenne Par Rapport au Placebo de la fréquence hebdomadaire des Crises Partielles Dans l’Étude 2

Le pourcentage de patients (axe des ordonnées) ayant atteint une réduction ≥ 50% par rapport à l’inclusion de la fréquence hebdomadaire des crises partielles sur toute la période de traitement randomisée (titrage + période d’évaluation) au sein des trois groupes de traitement (axe des abscisses) de l’étude 2 est représenté dans la Figure 1.

Figure 1: Taux de réponse (Réduction ≥ 50 % Par Rapport À l’Inclusion) Dans l’étude 2

Étude 3

La première période de l’étude (Période A) était conçu pour être analysé comme une étude de groupe parallèle. Après une période de référence rétrospective allant jusqu’à 12 semaines, les patients de l’étude 3 ont été répartis dans l’un des trois groupes de traitement décrits ci-dessus. La période de traitement de 16 semaines consistait en une période de titrage de 4 semaines suivie d’une période d’évaluation de la dose fixe de 12 semaines, au cours de laquelle des régimes de DEA concomitants étaient maintenus. La principale mesure de l’efficacité de l’étude 3 était une comparaison entre les groupes du pourcentage de réduction de la fréquence hebdomadaire des crises partielles par rapport au placebo sur toute la période de traitement randomisée (titrage + période d’évaluation). Les variables de résultat secondaires comprenaient le taux de répondeurs (incidence de patients présentant une réduction ≥ 50% par rapport à l’inclusion de la fréquence partielle d’izetseizure). Les résultats de l’analyse de la période A sont affichés dansle tableau 7.

Tableau 7: Réduction De la Fréquence Hebdomadaire Des Crises Partielles Par rapport au Placebo Dans l’Étude 3: Période A

Le pourcentage de patients (axe des ordonnées) ayant atteint une réduction ≥ 50% par rapport à l’inclusion de la fréquence hebdomadaire des crises partielles sur toute la période de traitement randomisée (titrage + période d’évaluation) au sein des trois groupes de traitement (axe des abscisses) de l’étude 3 est représenté dans la figure 2.

Figure 2 : Taux De Réponse (Réduction ≥ 50 % Par Rapport À L’Inclusion) Dans L’Étude 3: Période A

La comparaison de KEPPRA à libération immédiate 2000 mg / jour à KEPPRA à libération immédiate 1000 mg /jour pour le taux de réponse dans l’étude 3 était statistiquement significatif (P = 0,02). L’analyse de l’essai en tant qu’étude croisée a donné des résultats similaires.

Étude 4

L’étude 4 était une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupe parallèle, menée dans 47 centres en Europecomparant de KEPPRA à libération immédiate 3000 mg / jour (N = 180) et de placebo (N = 104) patients hospitalisés présentant des crises partielles réfractaires, avec ou sans généralisation secondaire, recevant un seul DEA concomitant. Le médicament à l’étude a été administré en deuxdoses divisées. Après une période de référence prospective de 12 semaines, les patients de l’étude 4 ont été randomisés dans l’un des deux groupes de traitement décrits ci-dessus. La période de traitement de 16 semaines a consisté en une période de titrage de 4 semaines, suivie d’une période d’évaluation à dose fixe de 12 semaines, au cours de laquelle les doses de DEA concomitantes ont été maintenues constantes. La principale mesure de l’efficacité de l’étude 4 était une comparaison entre les groupes du pourcentage de réduction de la fréquence des crises hebdomadaires par rapport au placebo sur l’ensemble de la période de traitement randomisée (titrage + période d’évaluation). Les variables de résultat secondaires comprenaient le taux de répondeurs (incidence des patients avec une réduction ≥ 50% par rapport à l’inclusion de la fréquence des crises d’apparition partielle). Le tableau 8 présente les résultats de l’étude 4.

Table 8: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures In Study 4

	Placebo (N=104)	Immediate-release KEPPRA 3000 mg/day (N=180)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	23.0%*
* statistiquement significatifversus placebo

Le pourcentage de patients (axe des ordonnées) ayant obtenu une réduction ≥ 50% par rapport à l’inclusion de la fréquence de prise partielle hebdomadaire sur toute la période de traitement randomisée (titrage + évaluation période) dans les deux groupes de traitement (axe des abscisses) de l’étude 4 est représentée à la figure 3.

Figure 3: Taux De Réponse (Réduction ≥ 50% Par Rapport À L’Inclusion) Dans L’Étude 4

KEPPRA À libération Immédiate Chez Les Patients Pédiatriques De 4 À 16 Ans

L’utilisation de KEPPRA XR chez les enfants de 12 ans et plus est étayée par l’étude 5, qui a été menée en utilisant KEPPRA à libération immédiate. KEPPRA XR n’est pas indiqué dansles enfants de moins de 12 ans.

Etude 5

L’efficacité de KEPPRA à libération immédiate en tant que traitement d’appoint chez des patients pédiatriques a été établie dans une étude multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, menée sur 60 sites en Amérique du Nord, chez des enfants âgés de 4 à 16 ans avec des crises partielles non contrôlées par des antiépileptiques standard (Étude 5).Les patients éligibles recevant une dose stable de 1 à 2 DEA, qui présentaient encore au moins 4 crises d’apparition partielle au cours des 4 semaines précédant le dépistage, ainsi qu’au moins 4 crises d’apparition partielle au cours de chacune des deux périodes de référence de 4 semaines, ont été randomisés pour recevoir KEPPRA à libération immédiate ou un placebo. La population enrôlée comprenait 198 patients (KEPPRA N = 101; placebo N = 97) présentant des crises d’apparition partielle réfractaire, avec ou sans généralisation secondaire. L’étude 5 consistait en une période de référence de 8 semaines et une période de titrage de 4 semaines suivies d’une période d’évaluation de 10 semaines. L’administration a été initiée à une dose de 20 mg / kg / jour en deux doses fractionnées. Au cours de la période de traitement, les KEPPRAdoses à libération immédiate ont été ajustées par incréments de 20 mg / kg / jour, à intervalles de 2 semaines, à la dose cible de 60 mg / kg / jour. La principale mesure de l’efficacité de l’étude 5 était une comparaison entre les groupes du pourcentage de réduction de la fréquence de prise partielle hebdomadaire par rapport au placebo sur l’ensemble de la période de traitement randomisé de 14 semaines (titrage + période d’évaluation). Les variables de résultats secondaires incluaient le taux de répondeurs (incidence de patients présentant une réduction ≥ 50% par rapport à l’inclusion dans la fréquence des crises d’apparition partielle par semaine). Le tableau 9 affiche les résultats de cette étude.

Tableau 9: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures in Study 5

	Placebo (N=97)	Immediate- release KEPPRA (N=101)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	26.8%*
* statistiquement significatifversus placebo

Le pourcentage de patients (axe des ordonnées) ayant atteint une réduction ≥ 50% de la fréquence hebdomadaire des crises partielles d’apparition sur toute la période de traitement randomisée (titrage + période d’évaluation ) dans les deux groupes de traitement (axe des abscisses) de l’étude 5 est présentée dans l’image 4.