BACE1 (enzyme de clivage de la protéine précurseur amyloïde du site bêta 1) a été initialement clonée et caractérisée en 1999. Il est nécessaire à la génération de toutes les formes monomères d’amyloïde-β (Aß), y compris l’Aß42, qui s’agrège en espèces conformationnelles bioactives et déclenche probablement une toxicité dans la maladie d’Alzheimer (MA). Les concentrations et les taux d’activité de BACE1 sont augmentés dans le cerveau et les fluides corporels de la MA, soutenant ainsi l’hypothèse que BACE1 joue un rôle critique dans la physiopathologie de la MA. Par conséquent, BACE1 est une cible privilégiée pour ralentir la production d’Aß au début de la MA. Outre la voie amyloïdogène, BACE1 possède d’autres substrats qui peuvent être importants pour la plasticité synaptique et l’homéostasie synaptique. En effet, les souris knockout BACE1 conditionnelles germinales et adultes présentent des phénotypes neurologiques complexes. Bien que les essais cliniques sur les inhibiteurs de BACE1 menés jusqu’à présent aient été interrompus pour des raisons de futilité ou de sécurité, BACE1 reste une cible thérapeutique bien validée pour la MA. Un composé sûr et efficace avec une sélectivité élevée du substrat ainsi qu’un schéma posologique, une population de patients et un stade de la maladie plus précis peuvent encore être trouvés. D’autres recherches devraient se concentrer sur le rôle de l’Aß et du BACE1 dans les processus physiologiques et les principaux mécanismes physiopathologiques de la MA. Les fonctions de BACE1 et de l’homologue BACE2, ainsi que la biologie de l’Aß dans les neurones et la glie, méritent une investigation plus approfondie. Des études cellulaires et moléculaires de souris knockout BACE1 et BACE2 couplées à des recherches humaines basées sur des biomarqueurs aideront à élucider les fonctions biologiques de ces enzymes importantes et à identifier leurs substrats et leurs effets en aval. De telles études auront des implications critiques pour l’inhibition de BACE1 en tant qu’approche thérapeutique de la MA.