Résumé
Les calcifications de l’aorte abdominale (CAA) sont fortement corrélées aux calcifications de l’artère coronaire et peuvent être des prédicteurs de la mortalité cardiovasculaire. Nous avons étudié si la taille, la forme et la distribution des CAA sont liées à la mortalité et comment ces marqueurs pronostiques fonctionnent par rapport au marqueur AC24 de pointe introduit par Kauppila. Méthode. Pour 308 femmes ménopausées, nous avons quantifié le nombre de CAA et le pourcentage de l’aorte abdominale occupé par les lésions en termes de surface, de surface de plaque simulée, d’épaisseur, de couverture de paroi et de longueur. Nous avons analysé la reproductibilité inter/intraobservateur et la capacité prédictive de la mortalité après 8-9 ans via une régression de Cox conduisant à des rapports de risque (HRs). Résultat. Le coefficient de variation était inférieur à 25 % pour tous les marqueurs. Les prédicteurs individuels les plus puissants étaient le nombre de calcifications () et le pourcentage de surface simulée () d’une plaque calcifiée et, contrairement à AC24 (), ils permettaient également la prédiction de la mortalité après ajustement des facteurs de risque traditionnels. Dans un modèle de régression de Cox combiné, les prédicteurs complémentaires les plus puissants étaient le nombre de calcifications () et le pourcentage d’aire (). Conclusion. Les marqueurs morphométriques de la CAA quantifiés à partir de radiographies peuvent être un outil utile pour le dépistage et le suivi du risque de mortalité par MCV.
1. Introduction
Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de décès en Europe et aux États-Unis. Ceci malgré l’acceptation générale qu’un mode de vie sain et une gestion des facteurs de risque peuvent empêcher le développement de MCV. De plus, les deux tiers des femmes qui meurent subitement d’une MCV ne présentent aucun symptôme reconnu auparavant. Il est donc essentiel de trouver des indicateurs efficaces et largement applicables du risque cardiovasculaire qui peuvent inciter à une intervention rapide.
Les modalités non invasives actuelles pour l’imagerie de l’athérosclérose sont les radiographies, les ultrasons, la tomodensitométrie (TDM) et l’imagerie par résonance magnétique (IRM). L’échographie est utilisée pour visualiser l’épaisseur de l’intima-milieu carotidien (IMT) car il a été démontré que l’IMT carotidien était associée à l’athérosclérose et est donc un marqueur de la MCV. La tomodensitométrie Multislice est capable de quantifier le degré de calcification des artères coronaires (CAC) avec une bonne reproductibilité, ce qui fournit une mesure forte du risque cardiovasculaire indépendamment des facteurs de risque traditionnels tels que le tabagisme et potentiellement plus puissants que ceux-ci. Cependant, en raison de l’exposition relativement importante aux rayonnements ionisants, l’utilisation de la tomodensitométrie à dose clinique n’est pas recommandée pour le dépistage à grande échelle, mais uniquement pour faciliter le traitement interventionnel des patients à risque intermédiaire. La tomodensitométrie à faible dose, au contraire, pourrait être utilisée pour évaluer les calcifications coronaires à des fins de dépistage, et seul son coût est un facteur limitant. L’IRM est une modalité non invasive pour évaluer l’athérosclérose dans différents lits vasculaires. Cependant, les mesures IRM sont contestées par la taille des artères plus petites, et en particulier l’évaluation des artères coronaires est difficile en raison des artefacts de mouvement cardiaque et respiratoire. En outre, l’IRM doit encore prouver sa rentabilité à des fins de dépistage.
Une alternative à l’examen des artères coronaires pour la calcification consiste à évaluer l’aorte abdominale, car elle est contraire aux artères coronaires accessibles par radiographie. Les calcifications de l’aorte abdominale (CAA) sont de puissants prédicteurs de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires, sont fortement corrélées aux calcifications de l’artère coronaire et peuvent donc prédire le risque de problèmes d’artère coronaire. La méthodologie de pointe pour estimer le risque de MCV des radiographies de l’aorte lombaire est le score de calcification de l’aorte abdominale (AC24) proposé par le groupe d’étude de Framingham. Un grand avantage est qu’un tel score de CAA peut, par exemple, dans le cas de femmes ménopausées, être réalisé sans exposition aux rayonnements ionisants supplémentaires ni coût, car ces images sont facilement disponibles à partir du dépistage de l’ostéoporose.
Nous avons étudié si les aspects morphométriques des informations qui peuvent être disponibles à partir de la tomodensitométrie, de l’IRM ou de l’échographie décrits ci-dessus pouvaient également être obtenus à partir de nouveaux marqueurs de CAA quantifiés à partir de radiographies simples. En raison de la notation semi-quantitative du score AC24, de tels marqueurs pourraient potentiellement être plus sensibles — en particulier en ce qui concerne l’étude de la signification potentielle de calcifications plus petites. Pour cela, nous avons décrit les limites des dépôts calcifiés dans la région aortique lombaire et quantifié le nombre de dépôts calcifiés ainsi que le pourcentage de l’aorte abdominale recouverte de calcifications en termes de surface, de surface de plaque simulée, d’épaisseur, de couverture de paroi et de longueur. Ces marqueurs potentiels de la CAA ont été évalués pour leur précision et leur capacité à prédire la mortalité liée aux MCV.
2. Matériaux et méthodes
2.1. Population de l’étude
308 femelles ont été sélectionnées parmi celles qui ont participé à l’étude multicentrique PERF et qui ont été examinées radiologiquement en 1992 et examinées à nouveau en 2001 dans l’étude de suivi EPI. Nous avons choisi ceux dont l’intervalle entre leur première et leur deuxième visite clinique était de 8 à 9 ans, avec un statut de vie / mortalité connu, qui étaient ménopausés et dont l’aorte lombaire était visible sur une seule radiographie au départ et au suivi. Des informations sur l’état de mortalité ont été obtenues via le Registre central du ministère danois de la Santé, et les causes de décès ont été regroupées en trois groupes: MCV, cancer et autres causes. Les études ont été approuvées par le comité d’éthique local et les patients ont signé des formulaires de consentement éclairé.
2.2. Mesures métaboliques et physiques
Au départ, des informations démographiques et des paramètres de risque de MCV tels que l’âge, le poids, la taille, l’indice de masse corporelle (IMC), les circonférences de la taille et des hanches, la pression artérielle systolique et diastolique (TA), l’hypertension traitée, le diabète traité, le tabagisme, la consommation régulière d’alcool et de café quotidienne et l’activité physique hebdomadaire ont été collectés. À l’aide d’un analyseur sanguin (Cobas Mira Plus, Roche Diagnostics Systems, Hoffman-La Roche, Bâle, Suisse), des mesures du profil de glucose et de lipides à jeun (cholestérol total, triglycérides, cholestérol LDL (LDL-C), cholestérol HDL (HDL-C) et apolipoprotéine (ApoA et ApoB)) ont été obtenues.
Sur la base de ces mesures, les marqueurs de risque composites, l’évaluation du risque coronaire systémique (SCORE) et le score de Framingham, ont été calculés. Le SCORE est une combinaison de l’âge, de l’état de tabagisme, des niveaux de cholestérol total et de la pression artérielle systolique, tandis que le score de Framingham est composé des mêmes variables plus le HDL-C et l’état du traitement de l’hypertension.
2.3. Analyse radiographique
Les images radiographiques latérales de l’aorte lombaire (L1-L4) ont été acquises sur film en 1992 et 2001, respectivement, et numérisées en 2007/2008 à l’aide d’un scanner DosimétryProAdvantage (Vidar, Herndon, USA), fournissant une résolution d’image de pixels sur une échelle de gris de 12 bits avec une taille de pixel de. Trois radiologues formés sans connaissance préalable de l’état des patients ont annoté manuellement les angles et les points médians des vertèbres (L1-L4), les parois de l’aorte abdominale correspondantes et leurs calcifications dans les images numérisées. Les trois radiologues avaient dix, huit et cinq ans d’expérience. Ils ont utilisé des unités de lecture radiologique (Sectra, Linköping, Suède) et un logiciel d’annotation spécialement mis en œuvre pour cette tâche dans Matlab (The MathWorks, Natick, États-Unis), ce qui leur a permis de modifier la luminosité et le contraste, de zoomer et dézoomer et de modifier les contours, comme le montre la figure 1.
Une annotation manuelle d’une radiographie: en bleu, nous voyons des points de vertèbre distincts, en vert la paroi de l’aorte et en rouge les calcifications.
L’AC24 a été construit en projetant l’AACs sur la paroi de l’aorte correspondante. Ensuite, les sections aortiques adjacentes à chaque vertèbre L1-L4 ont été notées en fonction du degré d’occupation de la lésion: 0 pour aucun CAA, 1 pour les CAA occupant moins de 1/3 du mur sur lequel ils ont été projetés, 2 pour les CAA occupant plus de 1/3, mais moins de 2/3 dans la projection, et 3 pour une occupation de 2/3 ou plus du mur. Un exemple de notation AC24 peut être vu à la figure 2. En plus des scores AC24 fournis par les radiologues, les contours des calcifications ont été utilisés dans un autre calcul informatique de l’AC24.
Une vue schématique d’AC24. L’AC24 est construit en projetant l’AAC sur la paroi de l’aorte correspondante.
Pour toutes les images avec calcifications, les annotations ont été effectuées par l’un des trois radiologues différents. Pour un sous-ensemble de 8 images, des annotations par deux radiologues ont été faites deux fois afin d’évaluer la précision inter et intraobservateur. Le ré-alignement a été effectué en aveugle aux contours antérieurs et séparé d’environ six à huit semaines.
2.4. Marqueurs de CAA
Les marqueurs de CAA proposés ont été calculés automatiquement à partir des contours assistés par ordinateur des dépôts calcifiés dans les radiographies du radiologue.(i) Pourcentage de surface: pourcentage de la surface de l’aorte lombaire adjacente à L1-L4 occupée par les AACs.(ii) Pourcentage de surface simulée: nous avons essayé d’estimer la taille de l’inflammation athérosclérotique sous-jacente à partir de la surface et de la forme de l’AACs observé, car l’analyse aux rayons X ne peut que visualiser le noyau calcifié de l’AACs. L’étendue de l’inflammation athéroscléreuse a été simulée par une dilatation morphologique avec un élément structurant circulaire de rayon 200 pixels (environ 8,9 mm). La taille de l’élément structurant a été dérivée par une étude de paramètres sur un sous-ensemble des données, et il a été confirmé qu’elle était biologiquement raisonnable en comparant avec des observations d’histologie et d’analyse d’images qui estimaient la taille de l’inflammation athérosclérotique entourant la plaque calcifiée entre 3 mm et 5-10 mm. Une illustration de cette simulation informatique de la zone complète de la plaque est donnée à la figure 3. Le pourcentage de surface simulée est le pourcentage de l’aorte lombaire recouverte par les plaques simulées, y compris le noyau calcifié et la zone enflammée simulée.
Gauche: une visualisation schématique d’une plaque similaire à ce que l’on peut voir en histologie. La plaque calcifiée (bleu clair) est entourée d’une zone de tissu nécrotique (gris). Droit: la zone simulée tente d’imiter la zone de tissu nécrotique (vert) telle que vue en histologie par une dilatation morphologique (visualisée par des cercles) de la plaque calcifiée (bleu clair).
(iii) Pourcentage d’épaisseur : l’épaisseur moyenne de l’AACs le long de la paroi de l’aorte par rapport à la largeur de l’aorte.(iv) Pourcentage de la paroi: le pourcentage de la paroi de l’aorte lombaire antérieure et postérieure recouverte d’AACs.(v) Pourcentage de longueur: la fraction de la longueur de l’aorte où les AAC étaient présents à n’importe quelle position (antérieure, postérieure ou interne).vi) Nombre de dépôts calcifiés: le nombre de CAA distincts visibles entre L1 et L4 dans chaque radiographie.
Nous avons examiné dans quelle mesure ces marqueurs pouvaient être établis de manière fiable sur la base d’annotations manuelles d’images radiographiques et évalué leur association à la mortalité, également lorsqu’ils étaient ajustés pour des marqueurs métaboliques ou physiques.
2.5. L’analyse statistique
Le coefficient de concordance de Kendall a été utilisé pour évaluer le niveau d’accord entre les scores AC24 d’images calcifiées effectués par les radiologues directement sur les rayons X originaux et les scores AC24 par l’ordinateur, sur la base des contours d’annotation du radiologue.
Pour mesurer la variabilité inter et intraobservateur des annotations manuelles des radiologues sur les 8 images allouées spécifiquement à cet effet, nous avons utilisé l’index de Jaccard(). Nous avons calculé le rapport de la zone identifiée comme calcifiée dans deux contours, divisé par la zone identifiée comme calcifiée dans au moins un contour: où et sont des annotations binaires. L’indice Jaccard varie de 0 pour l’absence d’accord à 1 pour l’accord complet. En règle générale, les Cohen seraient utilisés pour mesurer l’accord entre évaluateurs pour des éléments de catégorie tels que les pixels. Cependant, les statistiques seront dominées par la très grande classe de pixels non calcifiés, et les scores de pixels individuels ne peuvent pas être considérés comme statistiquement indépendants.
La variabilité inter et intraobservatrice des marqueurs AAC calculés à partir des contours du radiologue a été analysée sur les 8 images par les coefficients moyens de variation (CV).
Le pouvoir prédictif de la mortalité en termes de rapport de risque par changement d’écart type (HR) des scores individuels de la CAA a été analysé par régression de Cox, où le moment du décès était la variable de résultat et les survivants étaient censurés à droite. Cette analyse a été réalisée sur des marqueurs non ajustés ainsi que sur des marqueurs ajustés avec trois ensembles différents de variables biologiques: (a) un modèle comprenant l’âge, le statut de fumeur et les niveaux de triglycérides, (b) le SCORE et (c) les scores de Framingham. Nous avons ajusté en combinant les variables biologiques de chaque ensemble en une nouvelle variable par une pesée linéaire avec leurs poids dérivés par une régression de Cox. Cette nouvelle variable a ensuite été incluse dans un autre modèle de régression de Cox pour le marqueur d’imagerie que nous voulions ajuster. Le poids résultant pour le marqueur d’imagerie détermine le pouvoir pronostique biologiquement ajusté.
Pour analyser la complémentarité des marqueurs de CAA, un modèle de régression de Cox par suppression progressive en arrière avec tous les marqueurs de CAA a été construit. Les marqueurs les moins significatifs ont été successivement supprimés jusqu’à ce qu’il ne reste plus que des marqueurs avec des valeurs significatives (). De cette façon, des marqueurs uniques qui se complétaient et donnaient des informations supplémentaires ont été identifiés.
3. Résultats
Les données se composaient d’images de référence prises en 1992 auprès de 308 sujets. Parmi ceux-ci, 121 sujets n’avaient aucune calcification au départ ou au suivi. Sur les 187 sujets restants, 52 étaient décédés avant le suivi en raison d’un cancer (), d’une MCV () ou d’autres causes (), et 135 sujets survivants présentaient des degrés variables de calcification de l’aorte abdominale au début ou au suivi. Un aperçu schématique de la population étudiée est donné à la figure 4, tandis qu’un aperçu des mesures physiques et métaboliques est donné au tableau 1.
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A schematic overview of the study population.
Les scores AC24 du radiologue et de l’ordinateur pour les 135 images calcifiées étaient en excellent accord (Kendall,).
Sur l’ensemble de 8 images avec quatre annotations chacune, l’indice Jaccard moyen entre les contours de CAA des radiologues était de (0,24–0,79) pour la variation intra–observateur et de (0,29-0,73) pour la variation inter-observateur, pour un exemple, voir Figure 5. Les deux radiologues présentaient une variabilité intraobservateur de (0,24–0,65) et (0,38–0,79), respectivement. Les valeurs CV pour la précision du marqueur AAC sur le même ensemble de 8 images étaient comprises entre 12.5% and 24.9% (Table 2).
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(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
An X-ray of a participant in the EPI followup population. (a): an annotation by a radiologist. (b): a second annotation by the same radiologist. (c): an annotation done by another radiologist.
Les valeurs moyennes et les écarts types respectifs de chacun des marqueurs AAC se trouvent dans le tableau 3. Il y avait une différence claire entre les moyennes dans les groupes de décès par MCV et de décès par cancer par rapport aux survivants.
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Le tableau 4 montre que le pourcentage de surface simulée et le nombre de calcifications (MNT) ont le plus grand pouvoir prédictif individuel (, et,) pour la mortalité par MCV. Leur rapport de risque est compris entre 2,0 et 2,96 et 1,76 et 2,44, respectivement, pour le groupe MCV-décès et entre 1,68 et 2,32 et 1,69 et 2,28, respectivement, pour le groupe combiné MCV / cancer-décès. Tous les rapports de risque sont significativement différents de unity() avant et après ajustement pour trois modèles biologiques différents. La puissance prédictive individuelle non ajustée de l’AC24 est inférieure (,). Après ajustement pour les trois modèles biologiques différents, la signification des rapports de risque pour AC24 est réduite et, dans certains cas, supprimée, ce qui conduit à un rapport de risque compris entre 0 et 1,66 pour le groupe CVD-décès et entre 1,29 et 1,64 pour le groupe CVD / cancer-décès.
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Les résultats de la puissance prédictive combinée des sept marqueurs d’imagerie sont visibles pour le groupe MCV et le groupe MCV/cancer dans le tableau 5. Lors de la combinaison des marqueurs dans un modèle de régression de Cox, seuls le pourcentage de surface et les MNT sont restés significatifs (,).
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4. Discussion
Nous avons évalué si la notation manuelle de l’AC24 par un radiologue était en corrélation avec une notation informatique de l’AC24 dérivée du schéma manuel des calcifications d’un radiologue sur une radiographie numérisée. Le coefficient de concordance de Kendall a montré que les deux scores étaient en excellent accord. De plus, nous avons évalué la variabilité inter et intraobservateur des annotations manuelles en utilisant l’indice de Jaccard et les coefficients de variation des marqueurs AAC, y compris l’AC24. Bien que l’indice de Jaccard ait montré que la variation des dépôts calcifiés délimités était élevée, les coefficients de variation pour l’AC24 et les autres marqueurs AAC basés sur les contours étaient relativement faibles. Ces résultats ont démontré que, même si la mise en évidence des plaques individuelles est une tâche difficile, les marqueurs résultants basés sur les annotations ont fourni des mesures raisonnablement précises.
Au cours de l’étude de 8 à 9 ans, 52 personnes sont décédées, dont 20 sont décédées de causes liées aux MCV et 27 d’un cancer. Les modèles de régression de Cox ont montré des corrélations similaires avec les MCV et la mortalité par MCV/cancer pour les différents marqueurs. Étant donné que le cancer et les MCV ont de nombreux facteurs pathogéniques qui se chevauchent, ce n’est pas une surprise. Le pourcentage de surface simulé et le nombre de dépôts calcifiés pouvaient prédire individuellement les MCV et les décès par MCV / cancer et contenaient des informations supplémentaires sur la mortalité par MCV même après des ajustements pour l’âge, les triglycérides et le cholestérol, ainsi que le modèle de SCORE et le score de Framingham. Par conséquent, dans cette étude post hoc, ils ont prédit la mortalité par MCV indépendamment des facteurs de risque traditionnels, contrairement à l’AC24. Une raison à cela pourrait être que l’AC24 ne fait pas de distinction entre la gravité et la propagation des calcifications individuelles.
Le risque de décès dû à un infarctus du myocarde (IM) peut être lié au nombre de plaques actives. Au cours du développement de la plaque, des plaques plus petites se développent en lésions compliquées plus grandes qui se rompent ou deviennent des plaques stables. De plus petites plaques chargées de lipides avec un taux de renouvellement élevé ont été identifiées comme étant les plus susceptibles de se rompre et d’en résulter dans l’IM. Ainsi, un grand nombre de calcifications plus petites peuvent indiquer un risque de rupture plus élevé que quelques calcifications importantes et stables dans la même zone. Les techniques de mesure de différents aspects des plaques, tels que la taille, la distribution et le nombre, sont en partie capturées par le pourcentage de surface simulé et le nombre de dépôts calcifiés. Cette plus grande importance accordée au nombre de calcifications, plutôt qu’à la charge totale de calcium, peut refléter des aspects de la vulnérabilité qui aident à améliorer la prédiction de la mortalité par MCV, telle qu’observée dans ce travail.
Le modèle de combinaison de régression de Cox a montré qu’en combinant tous les marqueurs de CAA en un seul modèle et en supprimant les marqueurs qui ne contribuent pas de manière significative au marqueur combiné, il ne restait que le pourcentage de surface et le nombre de dépôts calcifiés. Cela montre que ces deux marqueurs de CAA offrent des informations complémentaires et très significatives sur le risque de décès. La complémentarité du pourcentage de surface et du nombre de calcifications suggère que la taille et la propagation des calcifications jouent toutes deux un rôle important dans l’athérosclérose.
La taille de l’échantillon est une limitation de la présente étude. La population relativement faible avec seulement 20 décès par MCV, une représentation limitée de l’origine ethnique et du sexe et un mélange de causes de décès peuvent limiter la généralisation de nos résultats. Par conséquent, les résultats présentés doivent être validés dans des études indépendantes plus vastes. Une limitation des marqueurs proposés pourrait être le coût des annotations manuelles, mais des efforts ont été faits pour automatiser les annotations des dépôts calcifiés.
Par rapport aux marqueurs de MCV obtenus avec d’autres modalités d’imagerie, telles que l’IMT carotidienne ou l’ACC, un avantage évident de l’utilisation de radiographies standard est la disponibilité d’études de dépistage de l’ostéoporose de grande taille et de longue durée. Par exemple, ces données historiques ont été utilisées pour vérifier les marqueurs de CAA développés et peuvent améliorer la compréhension des facteurs de risque de décès liés aux MCV. L’applicabilité clinique des marqueurs de CAA peut être augmentée si les mêmes radiographies sont utilisées pour le dépistage de l’ostéoporose et l’évaluation du risque de MCV.
Alors que l’AC24 capture des informations essentielles sur la CAA, les résultats démontrent que certains de ces nouveaux marqueurs morphométriques de la CAA peuvent capturer des informations complémentaires. Par conséquent, les marqueurs de CAA radiographiques proposés peuvent permettre d’améliorer le dépistage et la surveillance du risque de mortalité par MCV.