Lactoferrine
La lactoferrine est une protéine de liaison au fer étroitement liée à la protéine de transport du fer sérique, la transferrine, et fait partie de la plus grande famille de protéines de transferrine. La lactoferrine se trouve dans les sécrétions muqueuses (larmes, salive, sécrétions vaginales, urines, sécrétions nasales et bronchiques, bile, liquides gastro-intestinaux) et notamment dans le lait et le colostrum. Un effet bactériostatique de la lactoferrine est bien établi pour un large éventail de microorganismes, y compris les aérobies à gram positif et à gram négatif, les anaérobies, les virus, les parasites et les champignons. Le mécanisme d’action proposé à l’origine pour son effet bactériostatique était de priver le microorganisme de fer. Une deuxième action antibactérienne impliquant une action directe avec des surfaces bactériennes; liaison de molécules chargées négativement (acide lipotéichoïque) à la surface de bactéries gram-positives neutralisant la charge de surface permettant l’action d’autres facteurs antibactériens comme le lysozyme ou la liaison du lipide A sur les bactéries gram-négatives, libérant le lipide, produisant des dommages à la membrane cellulaire. Une autre action antibactérienne consiste à lier des adhérences bactériennes bloquant l’interaction des cellules hôtes.94 La lactoferrine peut tuer Candida albicans et C. krusei en modifiant la perméabilité de la surface des cellules fongiques. La lactoferrine est maintenant considérée comme une protéine immunorégulatrice multifonctionnelle.
Le rôle biologique de la lactoferrine a été examiné dans plusieurs études.163,164,198,241 Ils soulignent que la lactoferrine lie de manière réversible deux ions ferriques et que son affinité pour le fer est 300 fois supérieure à celle de la transferrine, retenant le fer jusqu’à un pH de 3. La lactoferrine humaine est fortement basique. La lactoferrine est normalement insaturée en fer35 et elle est généralement saturée de fer à moins de 10 % dans le lait maternel.72 241 Le traitement par voie orale du fer chez un nourrisson peut interférer avec l’action bactériostatique de la lactoferrine, qui dépend de son état insaturé pour une partie de sa fonction bactériostatique. Reddy et al229 ont montré que donner du fer à la mère n’interférait pas avec la saturation de la lactoferrine dans le lait ni donc avec son effet bactériostatique potentiel. La malnutrition protéique énergétique, plutôt que l’apport en fer, influence la synthèse de la lactoferrine dans la glande mammaire. Les mères mal nourries mais non carencées en fer sont déficientes en lactoferrine.
La concentration de lactoferrine est élevée dans le colostrum — 600 mg / DL — puis diminue progressivement au cours des 5 prochains mois de lactation, se stabilisant à environ 180 mg / dL. Le lait maternel contient également de petites quantités de transferrine (10 à 15 mg / mL). La lactoferrine représente 10% à 15% de la teneur totale en protéines du lait maternel.163 La lactoferrine est résistante à la protéolyse, en particulier sous sa forme saturée en fer. La lactoferrine intacte est détectable dans les selles des nourrissons, avec des proportions plus élevées de lactoferrine mesurables dans les selles des prématurés.56 De la lactoferrine et des fragments intacts ont été détectés dans l’urine des prématurés, bien que l’absorption soit moins probable chez les nourrissons nés à terme.107 L’absorption du fer du lait maternel est directement renforcée par la lactoferrine.164
De nombreuses bactéries ont besoin de fer pour une croissance normale, et un effet bactériostatique de la lactoferrine a été attribué à son action de liaison au fer. Chez les neutrophiles, la lactoferrine dans les granules neutrophiles lie étroitement le fer, mais les neutrophiles avec un excès de fer sont inefficaces pour détruire les bactéries. La lactoferrine ne limite pas la croissance de tous les microorganismes; Les espèces Helicobacter pylori et Neisseria, Treponema et Shigella ont toutes des récepteurs pour la lactoferrine, liant directement le fer et permettant une croissance adéquate.
Certaines données confirment divers autres mécanismes d’action proposés pour l’effet antimicrobien de la lactoferrine. Il a été démontré que la lactoferrine limite la formation de biofilms par des organismes spécifiques, inhibe l’adhésion aux cellules hôtes par d’autres organismes et se lie directement aux particules virales du virus de l’herpès simplex, du VIH et de l’adénovirus. Une action protéolytique de la lactoferrine semble inactiver les facteurs de virulence de certains organismes. Séparément, la lactoferrine se lie directement aux glycosamino glycanes (GAGs) et aux intégrines interrompant la liaison de divers virus (virus de l’herpès simplex, VIH, adénovirus, CMV, virus de l’hépatite B) aux cellules hôtes. Les hydrolysats de pepsine de lactoferrine (B ou H) peuvent exercer un effet bactéricide direct en se liant au lipopolysaccharide d’organismes à gram négatif et en perturbant les membranes bactériennes.263 La lactoferrine peut provoquer une libération accrue de cytokines par les cellules, y compris les cytokines anti-inflammatoires telles que l’IL-10.50 157 Autres ont montré que la lactoferrine supprime la libération d’IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 et TNF-α, toutes des cytokines pro-inflammatoires, ce qui serait davantage un effet de modulation immunitaire.157 D’autres chercheurs utilisant une lactoferrine humaine recombinante (talactoferrine) ont mis en évidence la présence de lactoferrine provoquant une maturation accrue du DCs252 et de talactoferrine provoquant le recrutement et l’activation de neutrophiles et de macrophages 233 comme autres exemples de la façon dont la lactoferrine affecte la protection immunitaire innée du nourrisson en croissance. Plusieurs autres effets ont été proposés pour la lactoferrine, notamment l’inhibition de la formation de radicaux hydroxyles, réduisant les dommages cellulaires locaux; la liaison aux lipopolysaccharides, entraînant également une diminution de la réponse inflammatoire; et la liaison à l’ADN, affectant la transcription et éventuellement la régulation de la production de produits cellulaires.198 L’activation des cellules tueuses naturelles (NK), la modulation de l’activité du complément et le blocage de l’adhésion d’E. coli entérotoxigène et de Shigella flexneri98 sont d’autres actions proposées de la lactoferrine.
Une région spécifique de la lactoferrine, près de l’extrémité N de la molécule, est fortement basique et est signalée comme médiatrice d’une partie de l’activité antimicrobienne de la lactoferrine. Les « lactoférricines », de petits peptides contenant cette région basique, produits par clivage protéolytique se lieraient au lipopolysaccharide, entraînant une perturbation de la paroi cellulaire bactérienne et de la membrane cytoplasmique.263
Dans un autre domaine de protection immunitaire, la lactoferrine peut limiter le développement du cancer.157 Les mécanismes proposés pour ses effets anticancéreux comprennent l’augmentation de la cytotoxicité des cellules NK, l’augmentation de la production d’IL-18 et l’inhibition de l’angiogenèse, l’augmentation de l’apoptose des cellules cancéreuses et l’initiation de l’arrêt du cycle cellulaire dans les cellules tumorales en croissance.157
Les multiples rôles et mécanismes d’action proposés de la lactoferrine chez les nourrissons allaités continuent d’être plus spécifiquement élucidés.