Résumé
Les troubles peroxysomiques constituent un groupe de maladies métaboliques génétiquement hétérogènes liées à un dysfonctionnement des peroxysomes. Des caractéristiques dysmorphiques, des anomalies neurologiques et un dysfonctionnement hépatique peuvent présenter des signes de troubles peroxysomaux. Nous avons présenté ici des traits faciaux dysmorphiques et d’autres caractéristiques cliniques chez deux patients présentant une mutation du gène PEX1. Les périodes de suivi étaient de 3,5 ans et 1 an chez les patients. Le cas était une fille d’un an qui présentait un retard neurodéveloppemental, une hépatomégalie, une perte auditive bilatérale et des problèmes visuels. L’examen ophtalmologique a suggéré une dysplasie septooptique. L’imagerie par résonance magnétique crânienne (IRM) a montré une gliose non spécifique à la substance blanche profonde sous-corticale et périventriculaire. Le cas était une fille de 2,5 ans référée pour une enquête sur un retard de développement global et une augmentation des enzymes hépatiques. Les résultats de l’examen ophtalmologique étaient compatibles avec le nystagmus bilatéral et la rétinite pigmentaire. L’IRM crânienne était normale. Les caractéristiques faciales dysmorphiques, y compris une large racine nasale, des oreilles basses, des yeux inclinés vers le bas, des sourcils inclinés vers le bas et des plis épichantaux, étaient courantes chez deux patients. L’analyse génétique moléculaire a indiqué une mutation nouvelle homozygote IVS1-2A >G en cas et une mutation homozygote p. G843D (c. 2528G >A) en cas dans le gène PEX1. Les résultats cliniques et le pronostic du développement varient en fonction de la mutation du gène PEX1. Le phénotype de type Kabuki associé à une pathologie hépatique peut indiquer des troubles du spectre de Zellweger (ZSD).
1. Introduction
Les troubles peroxysomiques sont un groupe de maladies métaboliques génétiquement hétérogènes liées au dysfonctionnement des peroxysomes. Les peroxysomes sont principalement impliqués dans le métabolisme des lipides. Ils synthétisent les éther phospholipides, appelés plasmalogènes, et les bêta oxydent les acides gras à très longue chaîne. Ils sont également impliqués dans l’oxydation de l’acide phytanique, la formation d’acides biliaires à partir du mévalonate et le catabolisme de la lysine et du glyoxylate. Les caractéristiques dysmorphiques, les anomalies neurologiques et les dysfonctionnements hépatiques et gastro-intestinaux peuvent présenter des signes de troubles peroxysomiques. Les caractéristiques dysmorphiques peuvent inclure un dysmorphisme craniofacial, des anomalies squelettiques, des membres proximaux raccourcis, des épiphyses calciques et des kystes rénaux dans différents troubles liés à un dysfonctionnement peroxysomique. Nous présentons ici des traits faciaux dysmorphiques et d’autres caractéristiques cliniques chez deux patients présentant une mutation du gène PEX1 (Facteur de biogenèse peroxysomique 1).
2. Cas I
Une fillette d’un an a été référée à notre centre avec un retard neurodéveloppemental, une perte auditive bilatérale et des problèmes visuels. Les parents étaient cousins germains. L’histoire périnatale était banale. Lors de l’examen physique, les paramètres de croissance étaient dans les limites normales. Elle avait une perte auditive et utilisait des appareils auditifs bilatéraux. Le foie était palpable à 6 cm sous la marge costale droite. Des traits du visage dysmorphiques, notamment des sourcils arqués, une large racine nasale, des oreilles basses, des yeux inclinés vers le bas, des plis épichantaux, un strabisme et un visage myopathique, ont été observés. Les résultats de laboratoire ont révélé ce qui suit: ALT: 101 U / L (: 0-37) et AST: 53 U / L (: 0-41). L’examen ophtalmologique a suggéré une dysplasie septooptique. Le disque optique était pâle et les marges du disque optique étaient irrégulières (figures 1(a) et 1(b)). Les potentiels évoqués visuels ont montré une latence bilatérale allongée de P100. L’imagerie par résonance magnétique crânienne (IRM) a montré une gliose non spécifique au niveau de la substance blanche profonde sous-corticale et périventriculaire (Figure 2). La marge supérieure de la sella a montré une convexité légèrement ascendante.
(a)
(b)
(a)
(b)
L’analyse des acides gras à très longue chaîne a révélé un rapport C26:0 élevé, un faible C24:0, un faible C22:0, un rapport C26:0 / C22:0 élevé, des niveaux d’acide phytanique et d’acide pristanique très élevés et était compatible avec le spectre de Zellweger (tableau 1). L’analyse génétique moléculaire des gènes PEX indique une nouvelle mutation homozygote du gène PEX1-2A >G dans le gène PEX1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
She is five years old now. She has delayed speech, cognitive delay, and prominent facial dysmorphic features (Figures 3(a) and 3(b)). She has no marked motor dysfunction.
(a)
(b)
(a) (b)
3. Cas II
Une fillette de 2,5 ans a été référée à notre clinique pour une enquête sur un retard de développement global et une élévation des enzymes hépatiques. Elle est née avec un accouchement à terme sans incident. Ses parents étaient cousins germains. Une hépatomégalie légère et une élévation des enzymes hépatiques avaient été détectées pour la première fois par hasard lorsqu’elle avait 3 mois. Elle pouvait marcher à 19 mois, et elle parlait avec quelques mots simples à 2,5 ans. Lors de l’examen physique, les paramètres de croissance étaient dans les limites normales. Le foie était palpable à 3 cm sous la marge costale droite. Elle avait un nystagmus bilatéral. Les traits faciaux dysmorphiques ont été déterminés de manière similaire à ceux définis dans le cas I, y compris les sourcils arqués, la racine nasale large, les oreilles basses, les yeux inclinés vers le bas, les plis épichantaux, le strabisme et le visage myopathique (Figures 4(a) et 4 (b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Laboratory findings showed anemia, mildly elevated liver enzymes, and coagulopathy and revealed the following: WBC: 24.000/mm3, Hgb: 7.9 g/dL, Hct: 28.3%, MCV: 62,6 fL, RDW: 19.7%, plt: 533.000/mm3, AST: 51 U/L (0–35), ALT: 13 U/L (0–35), GGT: 24 U / L (4-22), APTT: 34,1 secondes (19,7–27,6), PT: 14,7 secondes (9,4–13,7) et INR: 1,26 (0,82–1,20).
Les résultats de l’examen ophtalmologique étaient compatibles avec un nystagmus bilatéral et une rétinite pigmentaire. Les potentiels évoqués visuels ont montré une latence bilatérale allongée de P100. L’évaluation auditive était normale. L’échocardiographie était normale, sauf pour le mince canal artériel patent. L’échographie abdominale a montré une hépatomégalie légère et une échogénicité accrue du parenchyme hépatique. L’échographie Doppler du système veineux portail était normale. L’IRM crânienne et pondérée par diffusion était normale.
L’analyse des acides gras à très longue chaîne a révélé un rapport C26:0 élevé, C24:0 normal, C22:0 faible, un rapport C26:0/ C22:0 élevé, des niveaux d’acide phytanique et d’acide pristanique très élevés et était compatible avec le spectre de Zellweger (tableau 1). L’analyse génétique moléculaire des gènes PEX indique une mutation homozygote du gène P. G843D (c. 2528G>A) dans le gène PEX1.
Elle a maintenant 3,5 ans. Elle a un retard cognitif modéré et un léger retard moteur. Elle peut toujours parler avec des mots simples et elle peut monter les escaliers en tenant. Elle a eu besoin de transfusions érythrocytaires à deux reprises malgré un traitement au fer au cours de la période de suivi. À la dernière admission, son taux d’hémoglobine a diminué à 5 g / dL; l’anémie était compatible avec une carence en fer. Les leucocytes et la numération plaquettaire étaient normaux.
4. Discussion
Les troubles peroxysomiques sont un groupe hétérogène de troubles métaboliques qui entraînent une altération des fonctions du peroxysome. Les anomalies neurologiques, hépatiques et gastro-intestinales sont des résultats cliniques courants dans différentes anomalies génétiques associées à des dysfonctionnements peroxysomaux. Les caractéristiques dysmorphiques peuvent également présenter des signes saillants. Les troubles peroxysomiques sont divisés en deux grandes catégories, y compris les troubles de la biogenèse du peroxysome et le déficit en une seule enzyme peroxysomique. La biogenèse des peroxysomes implique la formation de membranes peroxysomiques, l’importation de protéines membranaires et matricielles peroxysomiques, la croissance, la division et la prolifération des peroxysomes. Les troubles de la biogenèse du peroxysome (PBD) sont divisés en deux groupes, y compris le trouble du spectre de Zellweger (ZSD) et la chondrodysplasie rhizomélique punctata de type 1. Des mutations dans douze gènes PEX différents codant pour les peroxines sont responsables de la PBD. Les mutations du gène PEX1 sont la cause la plus fréquente de PBD. Nous avons présenté ici des traits faciaux dysmorphiques et d’autres caractéristiques cliniques chez deux patients présentant une mutation du gène PEX1.
Le gène PEX1 code pour un membre de la famille des atpases AAA, un grand groupe d’ATPases associées à diverses activités cellulaires. La localisation cytogénétique se trouve sur le chromosome 7q21-q22. Cette protéine est cytoplasmique mais est souvent ancrée à une membrane peroxysomique où elle forme un complexe hétéromère et joue un rôle dans l’importation de protéines dans les peroxysomes et la biogenèse des peroxysomes. Des mutations de ce gène ont été associées à des troubles peroxysomiques du groupe de complémentation 1 tels que l’adrénoleucodystrophie néonatale (NALD), la maladie de Refsum infantile (IRD), le syndrome de Zellweger classique (ZWS) et le ZSD. Il existe un chevauchement clinique, biochimique et génétique entre les trois phénotypes, également appelés ZSD. Les distinctions cliniques entre les phénotypes ne sont pas clairement définies.
Le large spectre clinique des déficiences en PBD, en enzyme unique et en transporteur peut être lié à l’activité résiduelle de la protéine affectée, au contexte génétique ou à des facteurs environnementaux. Les caractéristiques dysmorphiques, les anomalies neurologiques, les anomalies oculaires, les maladies du foie, les anomalies rénales et les pointillements calciques rotuliens sont les caractéristiques cliniques des patients atteints de ZWS classique. La survie est généralement inférieure à un an. Les patients présentant une NALD atypique et une IRD peuvent présenter des caractéristiques cliniques similaires, mais la survie est plus longue. Récemment, Braverman et al. il est recommandé de remplacer ces noms par la classification globale des troubles de la biogenèse du peroxysome dans le ZSD. La plupart des enfants atteints de NALD meurent avant l’âge de trois à cinq ans. L’IRD est moins sévère que le ZWS ou le NALD, la plupart des personnes touchées peuvent marcher comme chez nos patients, et beaucoup survivent jusqu’à l’adolescence. Certains patients atteints de troubles de la biogenèse du peroxysome survivent jusqu’à l’âge adulte. En particulier, la mutation p.G843D identifiée chez notre patient (Cas) a été rapportée dans ce groupe.
L’allèle PEX1 G843D détecté chez notre patient (Cas) a été associé à l’extrémité moins sévère du continuum phénotypique de la PBD, et l’importation de protéines de la matrice peroxysomique s’est avérée plus proche de la normale. Poll – The et al. a délimité l’histoire naturelle de 31 patients atteints de PBD grâce à des investigations cliniques et biochimiques systématiques. Ils ont exclu les Z classiques et inclus tous les patients atteints d’un trouble peroxysomique généralisé confirmé biochimiquement de plus de 1 an. Au niveau moléculaire, 21 patients présentaient des mutations du gène PEX1. Les deux mutations PEX1 les plus courantes étaient le faux sens G843D (c. 2528G>A) et la mutation à décalage de cadre c.2097insT. Les patients présentant les génotypes G843D/G843D ou G843D/c. 2097insT ont été comparés. Les patients homozygotes pour G843D avaient généralement un meilleur résultat développemental. Cependant, ils ont souligné qu’à côté du génotype PEX1, d’autres facteurs déterminent le phénotype ultime. Dans notre cas d’étude, le porteur de cette mutation légère présentait des symptômes hépatiques à partir de 3 mois, un retard cognitif modéré et un retard moteur léger à 3,5 ans et des caractéristiques dysmorphiques. Elle n’avait pas de déficience auditive, mais des résultats ophtalmologiques, notamment un nystagmus et une rétinite pigmentaire. Une anémie ferriprive persistante sévère a été l’une des découvertes frappantes chez ce patient.
La mutation homozygote IVS1-2A >G dans le gène PEX1 détectée dans le cas était nouvelle. Son phénotype était également en ZSD compatible avec l’IRD ou les troubles de la biogenèse du peroxysome survivant jusqu’à l’âge adulte. Elle avait une perte auditive bilatérale, un retard de la parole, un retard cognitif et des caractéristiques dysmorphiques faciales importantes. Elle n’avait pas de dysfonctionnement moteur marqué. La dysplasie septooptique a été une découverte clinique intéressante chez ce patient.
Bien que le plus souvent les patients atteints d’IRD ne présentent pas de dysmorphie faciale évidente; La PBD peut être confondue avec d’autres affections en raison de caractéristiques dysmorphiques, de problèmes neurologiques et de troubles de la vision et de l’audition. Les caractéristiques dysmorphiques, y compris les grandes fontanelles, un front haut, des plis épichantaux et des oreilles anormales peuvent être confondues avec des troubles chromosomiques tels que le faciès semblable au syndrome de Down. Ezgu et coll. a rapporté un cas de syndrome de Zellweger à apparition tardive qui avait des résultats phénotypiques qui sont également observés dans le syndrome de Kabuki. Les sourcils arqués, les grandes oreilles protubérantes, les scléroses bleues, le strabisme, les plis épichantaux, la cloison nasale courte, la myopathie, la clinodactylie des cinquième doigts et les coussinets fœtaux persistants étaient des caractéristiques dysmorphiques qu’ils ont rapportées chez leur patient. Ils ont conclu que le syndrome de Zellweger devait être inclus dans le diagnostic différentiel des patients présentant un phénotype de type Kabuki et ils ont mis l’accent sur les fonctions hépatiques anormales. Nos deux patients avaient des résultats faciaux similaires à ceux rapportés par Ezgu et al. Les traits faciaux dysmorphiques de type kabuki peuvent être considérés comme une découverte clinique de la PBD.
La dystrophie rétinienne et les anomalies du nerf optique sont fréquentes dans le PBD-ZSD et peuvent entraîner une autre perte de vision. Chez nos patients, des anomalies du nerf optique étaient des signes importants, mais dans le cas où, une rétinite pigmentaire a été détectée. Les potentiels évoqués visuels étaient allongés chez les deux patients. La perte auditive est également une découverte courante chez les patients atteints de PBD-ZSD. L’un de nos patients avait besoin d’appareils auditifs bilatéraux, mais l’évaluation auditive était normale chez notre autre patient à l’âge de 3,5 ans.
L’IRM est normale chez certains patients atteints d’IRD; aucun défaut de migration n’a été décrit dans cette forme la moins sévère de ZSD. Cependant, une leucoencéphalopathie progressive peut survenir à la suite de résultats neurologiques stables. Le corps calleux, les zones entourant les ventricules latéraux, les capsules internes, la substance blanche péridentée, le tronc cérébral et la substance blanche centrale des hémisphères cérébelleux peuvent être des zones impliquées. Chez nos patients, l’IRM crânienne a montré une gliose non spécifique au niveau de la substance blanche profonde sous-corticale et périventriculaire dans le cas et l’imagerie crânienne était normale dans le cas. L’évolution clinique est variable en PBD. Le développement cognitif et moteur varie entre un handicap grave et un trouble d’apprentissage modéré avec surdité et déficience visuelle liée à la rétinopathie. Nos deux patients présentaient un retard cognitif léger à modéré associé à des problèmes visuels et à une déficience auditive chez l’un de nos patients.
En conclusion, les résultats cliniques, les résultats d’imagerie crânienne et le pronostic du développement sont variables dans la mutation du gène PEX1. La neuroimagerie n’est pas toujours corrélée avec les résultats neurologiques. Le phénotype de type Kabuki associé à une pathologie hépatique peut indiquer un PBD-ZSD.
Consentement
Un consentement éclairé a été obtenu des patients.
Intérêts concurrents
L’auteur Mehmet Gunduz et Ozlem Unal déclarent qu’ils n’ont aucun conflit d’intérêts.