14,4 Thérapie génique LPL
La LPL est l’une des enzymes clés du métabolisme des TRL, en particulier l’apoB-48 contenant des particules CM. La LPL est produite dans la graisse, le muscle squelettique et le muscle cardiaque. Activée par son cofacteur apoC-II, la LPL médie l’hydrolyse de la TG en CM et VLDL du côté luminal de l’endothélium. Les FFA générés sont ensuite utilisés pour la production d’énergie dans le muscle ou stockés sous forme de graisse dans le tissu adipeux. La LPL contribue également au pool de HDL en éliminant les phospholipides et les apolipoprotéines lors de l’hydrolyse des lipoprotéines. Outre son activité enzymatique, la LPL améliore également la clairance hépatique de la TRL en facilitant l’absorption médiée par les récepteurs des particules de lipoprotéines athérogènes. Par ces actions, la LPL exerce des effets antiathérogènes. Il est à noter que la LPL située sous-endothélialement a un effet proathérogène qui augmente la sensibilité oxydative des LDL, facilitant l’absorption de la TRL par les macrophages. Ce dernier favorise la formation de cellules mousseuses, une caractéristique de l’athérogenèse.
Au vu de ces effets hétérogènes, le rôle exact de la LPL dans l’athérogenèse fait encore débat. L’équilibre délicat entre LPL pro et antiathérogène semble dépendre de sa localisation. Le développement de la thérapie génique est probable pour les patients déficients en LPL pour un certain nombre de raisons. Ces patients manquent actuellement d’agents pharmacologiques efficaces. Le diagnostic d’une déficience génétique en LPL peut être établi avec précision. Le gène LPL est plutôt petit, ce qui permet son incorporation dans un large éventail de vecteurs viraux. Des modèles animaux sont disponibles (souris « knock-out » LPL et chatons déficients en LPL). La LPL est naturellement produite dans le muscle squelettique. Ce tissu est facilement accessible par injection intramusculaire et peut être ciblé avec des vecteurs présentant un tropisme naturel pour ce muscle squelettique. La plupart des patients présentent une LPL détectable mais inactive dans la circulation. Cela diminue fortement le risque d’une réponse immunitaire significative contre la LPL transgénique. Enfin, l’augmentation de l’activité LPL dans la circulation humaine n’était associée qu’à des effets bénéfiques. Non seulement l’augmentation de l’activité LPL entraîne une diminution significative de la TG à jeun et postprandiale, mais elle a également probablement augmenté le cholestérol HDL antiathérogène.
L’efficacité de la thérapie génique LPL utilisant un adénovirus est établie depuis longtemps dans des modèles animaux de chylomicronémie et d’hypertriglycéridémie marquées. Étant donné que la durée d’expression du transgène lors d’une infection adénovirale est limitée, le virus adéno-associé non pathologique (VAA) a été utilisé dans plusieurs études de thérapie génique chez les hommes. En tant que transgène, le variant naturel de la LPL (LPLS447X) a montré un effet bénéfique sur le profil lipidique avec une diminution concomitante du risque de MCV.
Nierman et coll. a rapporté la mise en œuvre réussie de la thérapie génique LPL à l’aide d’un vecteur AAV1-LPLS447X dans des modèles murins et félins de déficit en LPL. Ils ont démontré que les myocytes cultivés de patients déficients en LPL étaient capables de produire et de sécréter de la LPL catalytiquement active. Ces résultats prometteurs ont conduit au premier essai de thérapie génique LPL humain proposé aux Pays-Bas. En attendant son initiation, les six premiers patients déficients en LPL atteints de chylomicronémie ont fait l’objet d’une enquête approfondie.
Tous les patients ont été caractérisés par une TG > de 10 mmol/L malgré le respect de la restriction alimentaire. De plus, tous les patients souffraient de pancréatite récurrente. Les patients ont montré une perte complète de l’activité LPL enzymatique, alors que la protéine LPL inactive circulante a pu être démontrée chez tous (19-103% de la normale). Parmi les autres populations de patients susceptibles de bénéficier d’une thérapie génique par LPL, on peut citer les patients déficients en LPL hétérozygotes présentant le phénotype clinique du syndrome de chylomicronémie, les patients présentant une hypertriglycéridémie résistante au traitement et les patients présentant une hypertriglycéridémie anciennement caractérisée par une hyperlipidémie de type V (Fredrickson). Après administration d’alipogène tiparvovec, la teneur en TG de la fraction CM et le rapport CM-TG/TG plasmatique totale ont été réduits tout au long de la période postprandiale. Le pic postprandial de niveau CM(3)H et l’aire CM(3)H sous la courbe ont été fortement réduits (79% et 93%, respectivement 6 et 24 h après le repas d’essai). Il n’y a pas eu de changements significatifs dans les taux plasmatiques de NEFA et d’apparition du glycérol. Le glucose plasmatique, l’insuline et le peptide C n’ont pas non plus changé. L’administration intramusculaire d’alipogene tiparvovec a entraîné une amélioration significative du métabolisme postprandial de la CM chez les patients atteints de LPLD sans provoquer d’importants débordements postprandiaux de NEFA. L’administration intramusculaire d’AAV1-LPLS447X a été généralement bien tolérée et a été associée à une réduction de l’incidence globale de la pancréatite et à une amélioration clinique jusqu’à 2 ans après l’administration.
En résumé, les résultats des études interventionnelles ont suggéré que les marqueurs du métabolisme postprandial tels que apoB-48 pourraient être plus précis que la TG plasmatique à jeun pour surveiller l’effet de la thérapie génique AAV1-LPLS447X. Le rapport bénéfice-risque global de la thérapie génique AAV1-LPLS447X semble positif à ce jour, en particulier pour ceux qui présentent le plus haut risque de complications.