Il émigra en Amérique en 1531 pour explorer de nouvelles terres, et après avoir servi son ordre avec zèle au Pérou et au Guatemala, de Niza fut choisi pour explorer le pays au nord de Sonora, dont la richesse était décrite dans les récits d’Álvar Núñez Cabeza de Vaca. En 1537, il arrive à Mexico à la demande du vice-roi Antonio de Mendoza. Précédé par Estevanico, le compagnon Magrebi-berbère de Cabeza de Vaca dans ses pérégrinations et le Mexicain noir des traditions Zuni, il quitta Culiacán en mars 1539, traversa le sud-est de l’Arizona près de l’actuel Lochiel, pénétra dans le Zuni ou les Sept Villes de Cibola, et en septembre retourna à Culiacán. Il n’a vu Cibola que de loin, et sa description de sa taille égale à celle de Mexico était probablement exacte; mais il incarnait beaucoup de simples ouï-dire dans son rapport, Descubrimiento de las siete ciudades, qui conduisit Francisco Vázquez de Coronado à faire sa célèbre expédition l’année prochaine à Zuni Pueblo, dans l’actuel Nouveau-Mexique, dont Fray Marcos était le guide; et les réalités se révélèrent une grande déception.
Fray Marcos a été nommé supérieur provincial de son ordre pour le Mexique avant le deuxième voyage à Zuni, et est retourné en 1541 à Mexico dans la honte, où pendant un temps a pu exercer la plus haute fonction des franciscains, dans la province.