MISE À JOUR SUR LES IMPURETÉS de NITROSAMINE

Contexte

Les autorités de réglementation des médicaments ont pris connaissance de la présence de l’impureté de nitrosamine, la Nnitrosodiméthylamine (NDMA), dans des produits contenant du valsartan en juillet 2018. Le Valsartan est un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II (ARB) et appartient à une famille de composés analogues communément appelés sartans.

D’autres impuretés de nitrosamine ont ensuite été détectées dans d’autres médicaments appartenant à la famille du sartan, notamment: N-nitrosodiéthylamine (NDEA), N-nitrosodiisopropylamine (NDIPA), N-nitrosoéthylisopropylamine (NEIPA) et Acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique (NMBA).

Plus récemment, des impuretés de nitrosamine ont été rapportées dans des produits contenant de la pioglitazone et de la ranitidine.1-3

Que sont les nitrosamines?

Les nitrosamines, ou plus correctement les N-nitrosoamines, désignent toute molécule contenant le groupe fonctionnel nitroso. Ces molécules sont préoccupantes car les impuretés de nitrosamine sont probablement cancérogènes pour l’homme. Bien qu’ils soient également présents dans certains aliments et approvisionnements en eau potable, leur présence dans les médicaments est néanmoins considérée comme inacceptable.

Pourquoi sont-ils présents?

La formation de nitrosamines n’est généralement possible que lorsque les amines secondaires ou tertiaires réagissent avec l’acide nitreux. L’acide nitreux lui-même est instable mais peut se former in situ à partir de nitrites (NO2) sous conditions acides.

Dans le cas des composés du sartan, la plupart contiennent un cycle tétrazole et la formation de ce cycle tétrazole utilise le nitrite de sodium. Par coïncidence, les solvants utilisés étaient soit des amines, soit contenaient des traces d’amines, ce qui a probablement donné la NDMA et la NDEA observées. Les origines du contenu de la NDMA dans des lots de ranitidine restent actuellement floues.

Cependant, au cours des enquêtes en cours, il a également été conclu que la possibilité d’une teneur en impureté de la nitrosamine était plus large que la simple présence simultanée de nitrites et d’amines dans la synthèse de l’ingrédient pharmaceutique actif (API).4

Les preuves suggèrent que les sources de nitrites ou d’amines comme contaminants involontaires des matières premières, des réactifs et des solvants – comme la diméthylamine dans le solvant commun diméthyl formamide (DMF) – peuvent également fournir des circonstances dans lesquelles des nitrosamines peuvent se former. Le transfert de nitrites ou d’amines à partir d’étapes ultérieures peut également offrir des possibilités de formation. Notamment, la contamination par des sources externes a été identifiée comme une source de teneur en nitrosamine. En particulier, la contamination due à l’utilisation de matériaux recyclés et de solvants qui contiennent déjà des niveaux de nitrosamines. Un exemple cité de ceci implique l’utilisation de DMF recyclé, qui est trempé avec du nitrite de sodium pour détruire l’azoture résiduel dans le cadre du processus de récupération. En outre, le recyclage des matériaux et des solvants est souvent sous-traité à des tiers qui peuvent ne pas mettre en œuvre des contrôles adéquats compte tenu du contenu des matériaux qu’ils traitent.Les matériaux et les solvants peuvent être contaminés par des nitrosamines ou par des impuretés qui pourraient réagir en aval pour former des nitrosamines, si l’équipement n’est pas nettoyé de manière adéquate entre les clients.4b

Il est important de noter que ces mécanismes supplémentaires, en particulier la contamination croisée, sont à des degrés divers non spécifiques au produit et peuvent affecter des produits qui, autrement, ne seraient pas susceptibles de présenter un risque de formation de nitrosamine. Ces préoccupations plus larges ont incité l’Agence européenne des Médicaments (EMA)5 à demander aux Titulaires d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) de tous les Produits Pharmaceutiques finis (FPP) de procéder à une évaluation des risques pour déterminer le risque de teneur en nitrosamine.

Toxicité

La NDMA et la NDEA appartiennent à la soi-disant ”cohorte préoccupante », qui est un groupe de carcinogènes mutagènes très puissants qui ont été classés par le Centre International de recherche sur le cancer de l’OMS comme des cancérogènes potentiellement humains. Malgré la puissance de ces impuretés, il existe toujours un risque très faible queles impuretés de nitrosamine aux niveaux trouvés pourraient causer le cancer chez l’homme.

Seules des données limitées sur la toxicité spécifique des impuretés sont disponibles pour la NDMA et la NDEA. Sur la base de ces informations, des apports acceptables pour ces impuretés spécifiques ont été adoptés par la plupart des principaux régulateurs, comme indiqué dans le tableau 1.

En raison de leur similitude structurelle, les NDIPA, NEIPA et NMBA sont considérés par les régulateurs internationaux pour présenter un profil toxicologique comme la NDMA et la NDEA.

Pour une impureté de nitrosamine qui n’est pas incluse dans le tableau 1, il est recommandé d’utiliser les principes énoncés dans la ligne directrice M7(R1)8 de l’ICH pour déterminer un apport acceptable. Au moins un analogue nitrosaminéen du valsartan s’est avéré négatif au test d’Ames.4

Mesure de réglementation

Dans l’Union européenne (UE), à la suite d’un examen au titre de l’article 31 des sartans à risque de contenir des impuretés de nitrosamine (celles contenant un cycle tétrazole), 9 fabricants ont été invités à revoir et à modifier leurs procédés de fabrication afin de minimiser les impuretés de nitrosamine dans la mesure du possible. Une période de transition de deux ans a été autorisée pour effectuer ces modifications. Au cours de cette période de transition, les limites provisoires indiquées au tableau 1 sont appliquées aux produits. Les lots de produits dépassant ces limites pour une impureté individuelle, ou les lots contenant à la fois de la NDMA et de la NDEA ne sont pas autorisés dans l’UE.

Des révisions sont apportées à la Pharmacopée européenne aux monographies des substances médicamenteuses de la série sartans afin d’inclure des tests de détection des nitrosamines. De plus, la monographie générale des IPA (Monographie générale2034) est en cours de révision et comprendra également des tests appropriés.

À la suite de ces mesures, plusieurs produits à base de sartan ont été temporairement rappelés du marché de l’UE.Beaucoup sont maintenant revenus sur le marché; cependant, l’avis de l’UE aux patients était de ne pas arrêter leurs traitements à moins qu’ils n’aient été conseillés de le faire par leur pharmacien ou leur médecin.

De la même manière, l’USFDA a travaillé à l’identification et au rappel des médicaments dont les niveaux dépassaient les limites inter-acceptables. L’USFDA publie une liste des produits ARB et leur statut en ce qui concerne le contenu en nitrosamine.10 À l’instar de l’EMA, l’USFDA a souligné que les risques (tels que les accidents vasculaires cérébraux) liés à l’arrêt brutal de ces médicaments l’emportent de loin sur le faible risque associé à la poursuite des médicaments contenant ces impuretés.

Plus récemment, des niveaux de NDMA, impureté, ont été détectés dans des lots de produits à base de ranitidine et de nizatidine. Les médicaments à base de ranitidine sont largement utilisés pour réduire la production d’acide gastrique chez les patients atteints deconditions telles que les brûlures d’estomac et les ulcères d’estomac. Ils sont disponibles en vente libre et sur ordonnance.Les réactions des organismes de réglementation ont varié. Certains organismes de réglementation nationaux européens, ainsi que Wissmedic et Santé Canada, ont pris des mesures de précaution pour rappeler ou suspendre la distribution de tous les produits à base de granitidine jusqu’à ce que l’analyse des lots démontre que la NDMA est inférieure aux niveaux acceptables. L’EMAis évalue actuellement les données disponibles pour évaluer si les patients utilisant la ranitidine sont à risque de la NDMA.11

D’autres autorités, telles que l’USFDA, ont demandé le rappel volontaire des produits uniquement si les résultats des tests indiquent des niveaux de NDMA supérieurs aux niveaux provisoires.12 L’USFDA a déterminé que les niveaux de NDMA observés dans la plupart des produits à base de ranitidine et de nizatidine sont similaires aux niveaux attendus si vous mangiez des aliments courants comme des viandes grillées ou fumées.

De nombreuses entreprises ont lancé des rappels volontaires de leurs produits à base de ranitidine à titre de mesures préventives.

À titre de mesure générale, l’EMA a demandé que les MAH de tous les FPP évaluent la possibilité de la présence de nitrosamines dans tous les produits contenant des principes actifs de synthèse chimique.5 Bien que l’on ne s’attende pas à ce que des nitrosamines se forment lors de la fabrication de la grande majorité des médicaments, la possibilité d’une contamination croisée ou d’une introduction non intentionnelle d’amines et de nitrites a incité les entreprises à entreprendre cet examen de précaution. On s’attend à ce que ces examens soient de grande portée et prennent en compte tous les aspects du processus de fabrication, y compris la fabrication de FPP. L’EMA a demandé que les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché effectuent cet examen dans un délai de 6 mois.

Méthodes d’essai

Les faibles niveaux auxquels les impuretés de nitrosamine se produisent créent des défis pour les tests. Pour aider au test des échantillons, l’USFDA a publié plusieurs méthodes d’essai qui peuvent être prises en compte lors de la détermination de la teneur en nitrosamine dans l’API ou le FPP.

• https://www.USFDA.gov/media/124025/download
• https://www.USFDA.gov/media/115965/download
• https://www.USFDA.gov/media/130801/download
• https://www.USFDA.gov/media/131868/download

L’USFDA a recommandé l’utilisation d’une méthode LC-HRMS lors du test de la ranitidine en raison des conditions de température plus basses de la méthode; des conditions de température plus élevées de certaines méthodes d’essai peuvent entraîner la génération de NDMA par l’échantillon.13

De même, le Réseau des Laboratoires Officiels de Contrôle des Médicaments (OMCL) du Conseil de l’Europe a également publié plusieurs méthodes pouvant être utilisées lors des tests de dépistage des nitrosamines et est disponible sur cette adresse Web :

• https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-omcl-network

Recommandations

Pour le sartan, la ranitidine et d’autres produits dont la teneur en nitrosamines a été identifiés positivement, les organismes de réglementation devraient prendre des mesures pour:

• vérifier les niveaux de nitrosamine dans les produits sur leurs marchés, que ce soit à l’aide de laboratoires d’essais nationaux ou d’auto-déclarations des fournisseurs eux-mêmes. Des méthodes d’essai appropriées doivent être utilisées.
• demander aux AMM de ces produits d’entreprendre des évaluations des risques pour identifier les causes de la contamination par les nitrosaminines et de mettre en place des limites pour assurer le contrôle de ces impuretés en dessous de niveaux acceptables.
• demander aux AMM d’entreprendre des changements pour s’assurer que les niveaux futurs de nitrosamines sont essentiellement absents.

À titre de mesure provisoire, les valeurs du tableau 1 représentent les meilleures informations disponibles concernant l’apport journalier autorisé. Pour les autres impuretés de nitrosamine non énumérées au tableau 1, il est recommandé d’utiliser les principes énoncés dans la ligne directrice ICH’SM7(R1)8 pour déterminer un apport acceptable.

À la suite d’enquêtes sur la présence de nitrosamines, il est évident qu’une considération complète de la contamination potentielle par les nitrosamines dans un FPP doit être plus large que la question de savoir si des sources d’amines et de nitrites sont utilisées simultanément dans la préparation de l’API. Les fabricants de tous les FPP devraient évaluer leurs produits pour déceler toute circonstance qui pourrait conduire par inadvertance à une teneur en nitrosamine et prendre des mesures pour atténuer ces risques. La demande de l’UE aux fabricants,5 fournit une description détaillée des facteurs qui doivent être pris en compte.

Dans les cas où le niveau d’une seule impureté nitrosamines est observé en dessous des limites acceptables provisoires, ces produits sont généralement considérés comme sûrs et peuvent rester sur le marché.

Dans les cas où les niveaux de nitrosamines dépassent les limites acceptables, ou si plus d’une nitrosamine est observée, ces produits ne devraient en général pas être autorisés sur le marché. Cependant, lors de l’examen de cette action, chaque autorité nationale doit également équilibrer l’impact sur le patient si le produit n’est plus disponible.Cela implique de déterminer la disponibilité de marques ou de traitements alternatifs sur leur propre marché et l’impact clinique de l’arrêt ou du passage à un traitement différent.

Dans tous les cas à ce jour, il est conseillé aux patients de ne pas interrompre le traitement sauf sur l’avis d’un professionnel de la santé.

L’OMS continuera de surveiller le problème de la contamination par les nitrosamines et de fournir des mises à jour au besoin.Il convient également de prêter attention aux sites Web de l’USFDA et de l’EMA, où de nouvelles informations résultant des enquêtes en cours seront publiées.

• 1-https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/update-nitrosamine-impurities-ema-continues-work-preventimpurities-medicines_fr.pdf
• 2 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-ranitidine-medicines-following-detection-ndma
• 3 – https://www.USFDA.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-careprofessionals- ndma-found-samples-ranitidine
• 4 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31-referral-chmp-assessment-report_en.pdf
• 4b – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosaminesmarketing- authorisation-holders_en.pdf
• 5 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-companies-steps-take-avoid-nitrosamines-human-medicines
  6 – February 2019, EMA/44960/2019: Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoidpresence of nitrosamine impurities.
  9 – 20 August 2019 EMA/351053/2019 rev 1: Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities insartan blood pressure medicines.
• 8 – https://database.ich.org/sites/default/files/M7_R1_Guideline.pdf
• 9 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valsartan-article-31-referral-sartan-medicines-companiesreview- manufacturing-processes-avoid_en.pdf
• 10 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDAs-assessment-currently-marketed-arb-drugproducts
• 11 – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ranitidine-containing-medicinal-products
• 12 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-tests-ranitidine.
• 13 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDA-updates-and-press-announcements-ndmazantac- ranitidine

WHO Global Surveillance and Monitoring System
for Substandard and Falsified Medical Products
For further information, please visit: http://www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/