Alors que des études rétrospectives ont trouvé des cas antérieurs de ce qui pourrait avoir été le même trouble, les premiers exemples clairement identifiés de parésie chez les aliénés ont été décrits à Paris après les guerres napoléoniennes. La parésie générale des aliénés a été décrite pour la première fois comme une maladie distincte en 1822 par Antoine Laurent Jesse Bayle. La parésie générale frappe le plus souvent les personnes (les hommes beaucoup plus fréquemment que les femmes) âgées de 20 à 40 ans. En 1877, par exemple, le surintendant d’un asile pour hommes à New York a signalé que dans son établissement, ce trouble représentait plus de 12% des admissions et plus de 2% des décès.
À l’origine, la cause était considérée comme une faiblesse inhérente de caractère ou de constitution. Alors que Friedrich von Esmarch et le psychiatre Peter Willers Jessen avaient affirmé dès 1857 que la syphilis causait une parésie générale (paralysie progressive), les progrès vers l’acceptation générale par la communauté médicale de cette idée n’ont été accomplis que plus tard par l’éminent syphilographe du 19ème siècle Alfred Fournier (1832-1914). En 1913, tout doute sur la nature syphilitique de la parésie a finalement été éliminé lorsque Hideyo Noguchi et J. W. Moore ont démontré les spirochètes syphilitiques dans le cerveau des parétiques.
En 1917, Julius Wagner-Jauregg a découvert que la pyrothérapie impliquant l’infection de patients parétiques atteints de paludisme pouvait arrêter la progression de la parésie générale. Il a remporté un prix Nobel pour cette découverte en 1927. Après la Seconde Guerre mondiale, l’utilisation de la pénicilline pour traiter la syphilis a fait de la parésie générale une rareté: même les patients présentant des symptômes précoces de parésie générale réelle étaient capables de se rétablir complètement avec un traitement à la pénicilline. Le trouble est maintenant pratiquement inconnu en dehors des pays en développement, et même là, l’épidémiologie est considérablement réduite.
Theo Van Gogh, frère du peintre Vincent Van Gogh, est décédé six mois après Vincent en 1891 de la « démence parylitique » ou ce qu’on appelle maintenant la parésie syphilitique.
Le gangster de Chicago Al Capone est mort d’une parésie syphilitique, ayant contracté la syphilis dans un bordel avant la Prohibition et la Loi Volstead et n’ayant pas été traité à temps pour empêcher le développement de la parésie syphilitique en lui-même.