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Physiopathologie de la néovascularisation cornéenne

La cornée est avasculaire chez les individus en bonne santé; cependant, dans des circonstances pathologiques spécifiques, de nouveaux capillaires peuvent se développer dans la cornée. Il existe trois catégories de néovascularisation en fonction de la gravité: la néovascularisation superficielle, le pannus vasculaire et la vascularisation stromale profonde. Les mécanismes de la néovascularisation cornéenne sont observés de manière significative dans les modèles animaux. Il a été émis l’hypothèse à partir de ces modèles que la néovascularisation cornéenne commence à la suite d’une insulte ou d’une blessure. On sait qu’un certain nombre de maladies et de conditions peuvent entraîner le développement d’une néovascularisation cornéenne. Les causes les plus fréquentes mises en évidence ont été le port de lentilles de contact, l’inflammation de la paupière, les traumatismes, les interventions chirurgicales antérieures et l’herpès.

Lorsque la cornée est endommagée, les défauts épithéliaux sont normalement guéris par l’épithélium cornéen et limbal. Le limbe cornéen est situé à la jonction cornéosclérale. L’épithélium limbal est riche en cellules souches capables de se différencier de l’épithélium cornéen normal. Cependant, des défauts peuvent survenir, conduisant à une apoptose de ces cellules et à une réparation anormale par l’épithélium conjonctival. Le problème se pose car l’épithélium conjonctival est riche en cellules caliciformes et très vascularisé. Par conséquent, le phénotype résultant est optiquement inférieur et entraîne une détérioration de la vision. En outre, le procédé conduit également à une surface optique irrégulière, à une résistance à la traction affaiblie et à une fonction de barrière incompétente.

La recherche suggère que l’IL-8 pourrait également contribuer à la manifestation de la néovascularisation cornéenne. Strieter et coll. démontré que la relation dépend de la dose. Des doses élevées de 400ng / cornée n’ont pas donné lieu à une néovascularisation, alors que des doses de l’ordre de 2 à 40ng / cornée ont entraîné une néovascularisation. De plus, l’étude a constaté de manière intéressante une régression de la vascularisation après 14 jours, ce qui suggère que l’angiogenèse de l’IL-8 a subi une modulation dynamique telle qu’elle a été observée dans la cicatrisation normale des plaies, suggérant une relation dynamique entre l’inflammation et la cicatrisation des plaies.

Comme mentionné précédemment, le HSK peut conduire au développement d’une néovascularisation cornéenne. Le HSK est classé comme une maladie à médiation immunitaire et, étant donné que l’œil est immunisé privilégié, a été considéré comme un tissu cible pour le HSK. On pense que le VEGF joue un rôle important dans le développement de la néovascularisation cornéenne à la suite du HSK. Il a été suggéré que la présence de HSK entraîne une inhibition de la synthèse du récepteur du VEGF (sVEGFR-1) à un taux plus élevé que le VEGF, ce qui entraîne un déséquilibre du rapport entre le sVEGFR-1 et le VEGF et, par conséquent, la libération de VEGF est accélérée pour provoquer par conséquent une angiogenèse. Une autre source de VEGF est les cellules infectées stimulant la production de VEGF à la suite de l’expression de l’IL-6. Une relation similaire a été observée en réponse à des cellules infectées exprimant l’IL-7, qui stimule également les cellules voisines à libérer du VEGF. La libération excessive de VEGF entraîne le développement de vaisseaux sanguins fragiles dans la cornée.

La néovascularisation cornéenne peut avoir un impact négatif significatif sur la vision. La présence physique des vaisseaux bloquant et diffractant la lumière étant le principal mécanisme d’impact, avec une influence supplémentaire du dépôt de lipides et de protéines sur le stromal cornéen ainsi que des dommages à l’intégrité structurelle de la cornée.

La physiopathologie hypothétique est extrapolée à partir d’études animales laissant donc une certaine incertitude quant à savoir si les relations décrites peuvent être transférées à un modèle humain.

Étude de la Néovascularisation cornéenne en milieu clinique

La cornée peut être facilement évaluée en milieu clinique pour examen. La biomicroscopie à lampe à fente peut être utilisée pour déterminer les modifications de la cornée, y compris celles topographiques. Les aides à la lampe à fente sont également particulièrement utiles pour déterminer l’épaisseur de la cornée, ce qui peut également fournir des preuves de la fonction des cellules endothéliales. L’éclairage diffus peut être utilisé pour évaluer la cornée en termes d’altérations grossières, tandis que l’éclairage indirect et le rétroéclairage peuvent être utilisés pour détecter des lésions telles que la néovascularisation. La néovascularisation peut se produire très rapidement et peut être difficile à détecter à un stade précoce.

Le risque de néovascularisation cornéenne peut être évalué lors d’examens oculaires de routine. Il a été prouvé que la maladie est plus répandue parmi certaines populations telles que celles qui portent des lentilles de contact. Dans ces cas, ces patients pourraient être classés comme à haut risque et dépistés à des intervalles plus courts. Cela pourrait réduire considérablement le nombre de cas de perte de vision associés à la néovascularisation cornéenne.

Pour les techniques décrites jusqu’à présent, la néovascularisation n’est observée que dans les cas avancés où la condition est déjà bien développée. Afin d’étudier scientifiquement la physiopathologie de la progression de la maladie, il serait utile d’obtenir des échantillons du tissu pour observer l’expression de molécules de signalisation cellulaire (telles que le VEGF, l’IL-6 et l’IL-7) et développer et surveiller des tests pour détecter de tels facteurs précoces dans la néovascularisation cornéenne.

Prise en charge actuelle de la néovascularisation cornéenne

Le traitement de la néovascularisation cornéenne est actuellement problématique. La transplantation cornéenne est à l’heure actuelle le seul traitement universel réussi pour ce processus pathologique. Cependant, il existe diverses procédures de traitement qui ont un effet, telles que les traitements topiques, les injections et le laser / photothérapie. Un but thérapeutique de ces traitements est d’initier l’antiangiogenèse et d’arrêter la néoangiogenèse à un stade précoce, tandis que l’autre modalité de traitement vise à atteindre l’angiorégression en induisant une réversion des vaisseaux immatures.

Transplantation cornéenne

Une méta-analyse sur 24 000 greffes cornéennes a révélé que le rejet des cornées transplantées est plus élevé chez les patients présentant une néovascularisation. L’analyse estime que « la présence d’une néovascularisation cornéenne avant la chirurgie est 30% plus probable que la greffe échoue, et plus que double le risque de rejet du greffon”, en d’autres termes, plus la néovascularisation est grande, plus le risque de rejet est élevé. Par conséquent, la préparation et le conditionnement de la cornée vascularisée avant la transplantation constituent un développement thérapeutique potentiel prometteur.

Traitement de la néovascularisation cornéenne – Laser / Photothérapie

La thérapie au laser à l’argon pour la néovascularisation cornéenne consiste à utiliser un faisceau laser à l’argon, qui traverse une cornée claire, mais, lorsqu’il y a de nombreux vaisseaux présents, l’hémoglobine (dans le sang) absorbe l’énergie de l’argon permettant aux vaisseaux cornéens de coaguler, ce qui provoque une inversion de la néovascularisation cornéenne. Des études ont montré son efficacité dans la régression de la néovascularisation cornéenne. La thérapie photodynamique implique un composé photosensibilisant, la lumière et l’oxygène. Le composé est absorbé par le tissu néovasculaire et est activé par un traitement au laser, ce qui provoque la libération de radicaux libres détruisant ainsi le tissu néovasculaire environnant et inversant la néovascularisation cornéenne. Il a été démontré que la thérapie photodynamique est sûre et a une grande efficacité chez l’homme; cependant, c’est une méthode de traitement très coûteuse et prend beaucoup de temps.

Le laser et la photothérapie nécessitent des études plus approfondies pour déterminer leur efficacité par rapport à d’autres stratégies thérapeutiques. Actuellement, les problèmes de sécurité associés à la thérapie au laser et au coût et au temps de la photothérapie ont été les problèmes négatifs associés à ce traitement innovant, ce qui a entraîné une adoption relativement faible dans la pratique clinique. Cependant, une étude récente de Gerten et al. a montré que l’association du bevacizumab avec la thérapie au laser à l’argon entraîne une diminution marquée de la néovascularisation cornéenne, car la coagulation induite par le laser à l’argon ferme les vaisseaux sanguins pathologiques matures tandis que le bevacizumab empêche une nouvelle angiogenèse. Par conséquent, l’espoir est que ces thérapies seront introduites en complément et que leur utilisation augmentera.

Injections

Comme décrit précédemment, le traitement peut être administré de nombreuses façons, y compris l’administration de stéroïdes et d’agents anti-VEGF par des injections sous-conjonctivales avec une efficacité similaire au traitement topique. Petsogulu C et al. réalisation d’un essai contrôle randomisé portant sur les résultats du bevacizumab sous-conjonctival chez 30 yeux de 30 patients atteints de néovascularisation cornéenne. 15 yeux randomisés pour recevoir 2,5 mg / 0.injections sous-conjonctivales de 1 ml et 15 yeux randomisés à 0,9% de solution saline. Un traitement standard de dexaméthasone sans conservateur à 0,1% de gouttes quatre fois par jour a été prescrit à tous les patients au départ.

Les auteurs ont démontré une réduction de la zone moyenne de néovascularisation cornéenne de 36% chez les 15 yeux ayant reçu le bevacizumab par rapport à une augmentation de 90% chez les yeux ayant reçu un placebo salin. Après exclusion d’une valeur aberrante avec une réponse exagérée, le bras placebo traité avec de la dexaméthasone topique à 0,1% sur 3 mois n’a montré qu’une diminution de 3% de la néovascularisation cornéenne.

De plus, cette méthode de traitement permet également l’incorporation de stratégies de thérapie génique. La thérapie génique consiste à transférer des gènes thérapeutiques à la cornée par différents vecteurs. Il existe des problèmes de sécurité concernant les vecteurs viraux (adénovirus, rétrovirus ou lentivirus), mais ils sont les plus efficaces pour infecter les cellules épithéliales cornéennes avec des taux d’infection de 80 à 100%, permettant des taux de transfert de gènes plus élevés par rapport aux vecteurs non viraux. Les préoccupations en matière d’innocuité comprennent la possibilité que des vecteurs viraux déficients en réplication tels que les adénovirus et les rétrovirus redeviennent réplicatifs et pathogènes. De plus, les vecteurs rétroviraux intègrent aléatoirement leur génome dans les cellules hôtes, ce qui peut conduire à une mutagenèse insertionnelle. Des thérapies géniques qui influencent des facteurs angiogéniques tels que le VEGF ont été étudiées, par exemple Lai et ses collègues ont transduit des cellules épithéliales cornéennes avec un vecteur d’adénovirus contenant le gène VEGFR-1 dans un modèle de rongeur et ont constaté qu’il inhibait avec succès la néovascularisation cornéenne. La thérapie génique peut également se produire par injections intrasomiques ou sous-conjonctivales ou par électroporation et pistolet génique. Cependant, l’utilisation de vecteurs viraux a la plus grande efficacité dans la transduction des gènes. De plus, lorsque le vecteur adénovirus contenant le VEGFR-1 a été injecté sous-conjonctivalement dans un modèle de néovascularisation cornéenne chez le rat, il y a eu inhibition de la néovascularisation cornéenne. De même, lorsqu’un vecteur viral adéno-associé contenant le gène de l’angiostatine humaine (inhibiteur de la protéine-angiogenèse) a été injecté sous-conjonctivalement dans un modèle de rat, les rats ont montré une diminution significative de la néovascularisation cornéenne. Bien que la thérapie génique ait montré une efficacité prometteuse, il reste encore des problèmes techniques et de sécurité qui doivent être surmontés en premier.

Les traitements topiques

Les stéroïdes et les agents anti-VEGF sont actuellement le traitement initial principal de la néovascularisation cornéenne. Les stéroïdes topiques tels que la cortisone, la dexaméthasone et la prednisolone ont tous un effet antiangiogène et inhibent donc la néovascularisation cornéenne. Cependant, il existe des études suggérant que les stéroïdes n’inhibent pas le développement de la vascularisation cornéenne. Cela a cependant été démontré en réponse à la néovascularisation cornéenne après une lésion chimique, des recherches récentes suggérant des résultats positifs dans d’autres scénarios. Klintworth a montré que l’utilisation de stéroïdes est la plus efficace pour supprimer l’angiogenèse lorsqu’elle est appliquée directement après ou avant une lésion cornéenne et si elle est appliquée plus tard, elle n’a aucun effet sur le développement de la vascularisation cornéenne. On pense que les stéroïdes agissent en inhibant la chimiotaxie cellulaire et en inhibant les cytokines pro-inflammatoires comme l’interleukine-1 et -6. Ils provoquent également la mort des lymphocytes et inhibent la dilatation vasculaire, ce qui équivaut à leur effet antiangiogène. L’utilisation de stéroïdes (tels que la cortisone) en association avec de l’héparine et des cyclodextrines provoque un effet antiangiogène plus important, ce qui conduit au développement de « stéroïdes angiostatiques », censés moduler le métabolisme du collagène qui peut complètement désintégrer la membrane basale des vaisseaux sanguins. L’héparine module l’expression des facteurs anti-angiogéniques et pro-angiogéniques. Cependant, les stéroïdes ont un profil d’effets secondaires considérable avec des associations négatives telles que le glaucome et une sensibilité accrue aux infections en raison de leur effet suppresseur immunitaire.

Le VEGF s’est avéré crucial dans la néovascularisation inflammatoire de la cornée grâce au modèle expérimental du rat. L’œil est un site qui a un « privilège angiogénique », ce qui signifie qu’il a un équilibre de facteurs pro-angiogéniques et anti-angiogéniques. Les facteurs pro-angiogéniques comprennent le VEGF, le FGF et le PDGF. Cibler sélectivement ces facteurs de croissance angiogéniques est souhaitable par rapport aux stéroïdes en raison de leur profil d’effets secondaires et de leur action plus sélective. Les médicaments anti-VEGF agissent en inhibant le VEGF, ce qui empêche la formation de nouveaux vaisseaux sanguins par la régulation de la prolifération des cellules endothéliales. Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie à toutes les isoformes du VEGF.

Une autre étude a montré que le bevacizumab a un effet inhibiteur immédiat sur la néovascularisation cornéenne et l’inflammation, mais que les effets sont de très courte durée. Lin et ses collègues ont également montré qu’un traitement précoce par le bevacizumab inhibe la néovascularisation cornéenne, mais qu’un traitement tardif ne présente pas ces caractéristiques. Cela montre que la thérapie anti-VEGF n’est pas aussi efficace chez les personnes qui ont des vaisseaux sanguins matures qu’elles ne dépendent pas de facteurs pro-angiogéniques. Le traitement anti-VEGF est important pendant la croissance active des vaisseaux qui se caractérise par la présence de vaisseaux sanguins immatures s’appuyant sur des facteurs pro-angiogéniques pour la prolifération. Ceci est conforme aux conclusions de Lin selon lesquelles le traitement anti-VEGF (bevacizumab) est efficace lorsqu’il est utilisé dans le traitement précoce des patients atteints de néovascularisation cornéenne. Le traitement anti-VEGF peut avoir des effets indésirables, notamment la suppression de la cicatrisation des plaies, la régénération du nerf cornéen et peut provoquer de manière systémique une hypertension et des maladies cardiovasculaires. Krizova a montré que l’utilisation du bevacizumab est efficace et très sûre dans le traitement de la néovascularisation cornéenne active, qu’elle soit appliquée par voie topique ou administrée en injection sous-conjonctivale. Cependant, ils montrent également que le bevacizumab n’a pas le même effet sur la néovascularisation cornéenne mature et que ce traitement ne guérit pas le trouble.