Résumé

Les neuropeptides conduisent une grande diversité d’actions biologiques et médient de multiples fonctions de régulation impliquant tous les systèmes organiques. Ils modulent la signalisation intercellulaire dans les systèmes nerveux central et périphérique ainsi que le dialogue croisé entre les systèmes nerveux et endocrinien. En effet, les neuropeptides peuvent fonctionner comme des hormones peptidiques régulant l’homéostasie physiologique (par ex., la cognition, la pression artérielle, le comportement alimentaire, l’équilibre hydrique, le métabolisme du glucose, la douleur et la réponse au stress), la neuroprotection et l’immunomodulation. Nous visons ici à décrire les progrès récents sur le rôle exercé par les neuropeptides dans le contrôle de l’autophagie et de ses mécanismes moléculaires, car des preuves croissantes indiquent que la dérégulation du processus autophagique est liée à différentes conditions pathologiques, y compris la neurodégénérescence, les troubles métaboliques et le cancer.

1. Les neuropeptides

Les peptides sécréteurs sont de courtes chaînes d’acides aminés reliées entre elles par des liaisons peptidiques qui fonctionnent principalement comme des molécules de signalisation chez les animaux. Dans les années 1970, un peptide endogène a été trouvé dans les cellules nerveuses et le terme neuropeptides a ensuite été introduit. Après de nombreuses années de recherche intense, il est généralement admis que les neuropeptides sont largement distribués dans les systèmes nerveux central et périphérique; ils agissent généralement comme des signaux complémentaires aux neurotransmetteurs « classiques » pour affiner la neurotransmission, contrôlant ainsi l’équilibre entre excitation et inhibition. Les neuropeptides peuvent être costorisés ou, alternativement, coexister avec d’autres molécules messagères, comme par example avec un ou même deux petits neurotransmetteurs classiques, dans des compartiments cellulaires différents. En règle générale, lorsqu’un peptide et un émetteur classique coexistent, le premier médie des réponses durables et le second des événements synaptiques à court terme dans les cellules cibles. Étant donné que les neuropeptides sont principalement présents dans les neurones et les cellules gliales, mais sont également largement exprimés dans les cellules et les tissus / organes non neuronaux, c’est-à-dire les systèmes endocrinien et immunitaire, leurs fonctions vont des neuromodulateurs, des neurohormones / hormones et des modulateurs immunitaires aux facteurs de croissance. Dans ce scénario, les neuropeptides peuvent agir de manière croisée entre les systèmes nerveux, endocrinien et immunitaire par le biais de la neurocrine, de la paracrine, de l’autocrine et du système endocrinien, influençant ainsi les cellules postsynaptiques et les grandes zones cibles; d’intérêt les mêmes peptides peuvent participer aux communications cellulaires à travers différentes modalités. Chimiquement, les neuropeptides ont une structure tridimensionnelle moins complexe et sont plus petits (3 à 100 résidus d’acides aminés de long) que les protéines normales, mais sont plus gros que les neurotransmetteurs classiques. Plus de 100 neuropeptides différents sont actuellement décrits dans la signalisation cellulaire (http://www.neuropeptides.nl).

Presque tous les récepteurs peptidergiques appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G hétérotrimériques (RCPG) caractérisés par la présence de 7 domaines transmembranaires; mais il existe quelques exceptions, telles que le récepteur ionotrope du FMRFamide et deux récepteurs de la neurotensine. Il est intéressant de noter que des preuves récentes remettent en question le principe central selon lequel l’activité de la RCPG induite par les neuropeptides provient exclusivement au niveau de la membrane cellulaire. Il existe généralement plusieurs sous-types de récepteurs pour un ligand peptidique donné et de nombreux peptides naturels présentent un degré élevé de promiscuité entre les RCPG.

2. Autophagie, Une brève vue

L’autophagie est un processus membranaire conservé de manière évolutive impliqué dans le remplacement des composants cellulaires dans des conditions constitutives et cataboliques par lesquelles elle joue un rôle important dans les fonctions cellulaires, notamment le développement, l’inflammation, le métabolisme et le vieillissement. Le processus autophagique agit de manière physiologique pour dégrader les constituants cytoplasmiques, les protéines, les agrégats de protéines et les organites entiers, qui sont engloutis dans des autophagosomes qui fusionnent ensuite avec des lysosomes pour former un autolysosome pour la dégradation. Cependant, le rôle de l’autophagie s’étend au-delà de l’élimination / recyclage général des éléments endommagés à de nombreux processus homéostatiques et pathologiques spécifiques.

La forme d’autophagie la plus répandue est la macroautophagie, généralement simplement appelée autophagie, qui se caractérise par des membranes qui grossissent progressivement pour générer des structures membranaires doubles (c’est-à-dire des autophagosomes). Cela implique trois étapes principales: l’initiation, la nucléation et l’expansion. Les autophagosomes reconnaissent et séquestrent la cargaison cellulaire, c’est-à-dire les organites, une petite partie du cytosol ou des agrégats de protéines, qui ont été marqués par des adaptateurs d’autophagie. La cargaison est ensuite dégradée par des hydrolases lysosomales. La reconnaissance cellulaire de la cargaison peut dépendre de l’ubiquitination, bien que la cargaison nonubiquitinée soit également nettoyée par autophagie. La voie de signalisation moléculaire menant à l’autophagie est très complexe et régulée par des gènes liés à l’autophagie (Atg), dont beaucoup ont d’abord été identifiés à partir de levures, qui sont liées à la formation d’autophagosomes. Les complexes Atg sont également contrôlés par plusieurs voies de signalisation qui ajustent l’autophagie pour réguler le rythme de la formation des autophagosomes. Différents examens récents ont largement rapporté la description détaillée du processus autophagique et de sa réglementation.

Pour une interprétation adéquate des données, l’autophagie serait mesurée par plusieurs dosages et surveillée dynamiquement dans le temps afin d’évaluer si les substrats autophagiques ont atteint le lysosome/vacuole et s’ils ont été dégradés ou non. Par exemple, le regroupement de la protéine 1 de la chaîne légère 3 (LC3) associée aux microtubules, un homologue de la protéine de levure Atg8, et son association avec les membranes des autophagosomes ont été établis comme signe utile pour surveiller l’autophagie, puisque la LC3 présente dans la membrane des autophagosomes reconnaît les récepteurs / adaptateurs autophagiques des cargaisons. Au cours de l’autophagie, la forme cytoplasmique de la LC3-I (18 kDa) est recrutée dans les phagophores où la LC3-II (16 kDa) est générée par protéolyse et lipidation à l’extrémité C. Ainsi, la formation de LC3-II est en corrélation positive avec le nombre d’autophagosomes. Cependant, la lipidation et le regroupement de LC3 peuvent être le résultat à la fois de l’induction et de la suppression de la maturation autolysosomale. À cet égard, un point clé des études sur l’autophagie est qu’il existe une différence entre la surveillance des éléments autophagiques (nombre ou volume d’autophagosomes / autolysosomes) et la mesure du flux autophagique pendant le processus autophagique, comme, par exemple, la quantité et le taux de cargaison séquestrée et dégradée.

Au début, l’autophagie était considérée comme un mécanisme de dégradation non sélectif, mais il est maintenant clair que des formes sélectives d’autophagie se produisent. Selon le type cellulaire, l’induction ou la suppression de l’autophagie peut exercer des effets protecteurs et l’autophagie altérée est liée à plusieurs pathologies, notamment le cancer, les maladies du système nerveux, les maladies neurodégénératives, les maladies infectieuses et les maladies métaboliques ou endocriniennes. À noter, l’autophagie est essentielle à la survie des cellules neurales, car l’autophagie basale peut empêcher l’accumulation de protéines anormales pouvant perturber la fonction neuronale conduisant à une neurodégénérescence. L’autophagie est également importante pour s’adapter à l’architecture compliquée des neurones et à leur état non séparé ; au sein du système endocrinien, l’autophagie joue un rôle essentiel dans le contrôle des niveaux d’hormones intracellulaires, ciblant à la fois les granules sécrétoires et les organites producteurs d’hormones.

3. Systèmes neuropeptidergiques dans l’Autophagie

Nous avons mis en évidence ici des résultats récents qui fournissent des informations sur les actions des neuropeptides dans la régulation de l’autophagie (tableau 1), en mettant l’accent sur leurs caractéristiques de signalisation et leur rôle physiopathologique. Étant donné que les neuropeptides sont principalement présents dans le système nerveux central, mais sont également largement exprimés et actifs dans les cellules non neuronales et les tissus / organes périphériques, leurs actions ont été rapportées dans un large spectre de cibles. Cela peut également représenter un facteur de confusion car les neuropeptides manquent souvent de spécificité au niveau cellulaire car leurs signaux ont de multiples fonctions.

3.1. Polypeptide activant l’adénylate Cyclase hypophysaire

Les neurones hypothalamiques sont connus pour synthétiser plusieurs neuropeptides avec une variété de fonctions centrales et périphériques. Parmi eux, le polypeptide activant l’adénylate cyclase hypophysaire (PACAP) est un membre de la famille des peptides intestinaux vasoactifs / sécrétine / glucagon. Dans le système nerveux, PACAP agit comme un peptide multifonctionnel régulant la neurotransmission, la sécrétion hormonale, la survie neuronale, la neuroprotection et les réponses neuroimmunes. Le peptide est également une substance antiapoptotique, anti-inflammatoire et vasodilatatrice puissante.

Il a été observé que le PACAP a des effets protecteurs sur les modèles animaux de la maladie de Parkinson (MP), un trouble chronique et progressif caractérisé principalement par la perte sélective de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra pars compacta conduisant à un déficit en dopamine dans le striatum. De plus en plus de preuves suggèrent que la dérégulation de l’autophagie entraîne l’accumulation de protéines anormales et / ou d’organites endommagés, ce qui est couramment observé dans les maladies neurodégénératives, y compris la MP, bien que l’on ne sache pas si une telle dérégulation de l’autophagie est la cause ou la conséquence de la pathologie de la MP. Les taux de CL3-II se sont révélés élevés dans la substantia nigra pars compacta et l’amygdale des échantillons cérébraux de PD; de plus, les protéines lysosomales ont été réduites, suggérant ainsi un lien entre un défaut d’autophagie et la PD. De nombreuses études sur des modèles animaux in vitro et in vivo ont rapporté que l’application d’activateurs de l’autophagie diminue la neurodégénérescence dopaminergique, soutenant les effets thérapeutiques potentiels des modulateurs de l’autophagie dans la MP, bien que d’autres recherches rapportent également le rôle nocif possible de l’autophagie. Il est intéressant de noter que l’inactivation de l’autophagie par la suppression du gène de l’autophagie Atg7 prédispose les animaux à une pathologie de type PD. Inversement, il a été récemment démontré que la régulation à la hausse de l’Atg7 augmente l’autophagie et est néfaste pour la survie des neurones dopaminergiques. Les produits d’Atg7 sont essentiels à l’activation (lipidation) de la LC3. Dans des modèles expérimentaux in vitro et in vivo de PD et de PACAP, ils ont montré non seulement des propriétés antiapoptotiques mais également antiautophagiques puisqu’ils ont diminué la formation de vacuoles autophagiques et les taux de LC3 lipidiques et l’expression de la protéine cargo autophagosomale p62, qui sert de lien entre la LC3 et les substrats ubiquitinés. PACAP a également soutenu la fonction mitochondriale correcte dans les neurones qui sont engagés à mourir, suggérant ainsi son rôle protecteur lors de la mitophagie aberrante induite par la MP.

3.2. Substance P

La substance P (SP) appartient à la famille des tachykinines, qui comprend des neuropeptides exprimés dans les cellules neuronales et non neuronales, ainsi que dans les tissus non innervés. Parmi ses multiples rôles, la SP a récemment été associée à une augmentation de l’autophagie dans des modèles murins de condition de stress psychologique chronique. En particulier, SP a augmenté les niveaux cutanés de LC3-II et de beclin-1, l’orthologue mammalien de la levure Atg6 impliquée dans la formation et la maturation des autophagosomes. Bien entendu, il a également été démontré que SP activait la signalisation afférente de la vessie hyperactive par autophagie médiée par la LC3-II. Cependant, ces résultats restent controversés car le renouvellement des autophagosomes n’a pas été étudié.

3.3. Peptides liés à l’Agouti et Peptides de Proopiomélanocortine

Les populations neuronales hypothalamiques individuelles peuvent contrôler l’homéostasie de l’organisme, les sorties neuroendocrines et le comportement alimentaire. En particulier, les neurones du noyau arqué de l’hypothalamus libèrent des neuropeptides spécifiques qui régulent l’alimentation. Certains d’entre eux augmentent l’apport alimentaire, tels que le peptide lié à l’agouti orexigénique (AgRP); d’autres agissent dans la suppression de l’alimentation, comme la proopiomélanocortine anorexigène (POMC) synthétisée par les neurones POMC.

Plusieurs éléments de preuve suggèrent un rôle de l’autophagie dans la régulation neuropeptidergique de l’apport alimentaire et de l’équilibre énergétique et que la régulation de l’autophagie hypothalamique pourrait devenir une intervention efficace dans des conditions telles que l’obésité et le syndrome métabolique. La perte d’Atg7 dans les neurones AgRP a réduit les niveaux d’AgRP, l’apport alimentaire (en particulier la réponse au jeûne) et l’adiposité. En revanche, la suppression de l’Atg7 dans les neurones POMC a augmenté l’apport alimentaire et le poids corporel. Des résultats similaires ont été obtenus en l’absence d’Atg12 mais pas d’Atg5. De plus, la perte sélective d’autophagie (c’est-à-dire la perte d’Atg7) dans les neurones POMC a diminué les niveaux d’hormone stimulant les α-mélanocytes (un dérivé actif de POMC), augmenté le poids corporel et augmenté l’adiposité et l’intolérance au glucose contrôlant probablement l’équilibre énergétique. Ces altérations métaboliques ont été associées à une accumulation d’agrégats positifs en p62 dans l’hypothalamus et à une perturbation de la maturation des projections axonales contenant des POMC. Il a été montré récemment que, dans les lignées cellulaires hypothalamiques soumises à une faible disponibilité en glucose, l’autophagie était induite par l’activation de la protéine kinase AMPK, qui régule la voie cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), l’un des inhibiteurs amont les plus importants du processus autophagique, suivie d’une diminution de l’expression de la POMC. D’intérêt le renversement de l’AMPK dans le noyau arqué de l’hypothalamus de souris nourri avec un régime riche en graisses a diminué l’activité autophagique et augmenté l’expression de la POMC, entraînant une réduction de l’apport alimentaire et du poids corporel. En conséquence, l’altération de la production d’hormone adrénocorticotropine dérivée de la POMC a été corrélée avec l’induction d’un stress du réticulum endoplasmique et d’une autophagie dans les glandes hypophysaires de rats traités à l’alimentation riche en saccharose; il convient de noter que ces effets sont inversés par un exercice modéré qui joue un rôle bénéfique dans la résistance à l’insuline. Ensemble, ces données fournissent la preuve que l’autophagie dans les neurones POMC / AgRP est nécessaire à la régulation métabolique normale, au développement neuronal et au contrôle de l’alimentation.

3.4. Le neuropeptide Y

La privation de nutriments (ou restriction calorique) peut stimuler l’autophagie et le peptide orexigénique neuropeptide Y (NPY) dans les neurones hypothalamiques et corticaux. NPY est l’un des neuropeptides les plus abondants dans le cerveau et exerce (à travers ses récepteurs, appelés Y1 à 6) un rôle important dans de nombreuses fonctions physiologiques telles que la prise alimentaire, l’homéostasie énergétique, le rythme circadien, la cognition, la réponse au stress, la neurogenèse et la neuroprotection.

Dans la lignée de cellules neuronales hypothalamiques de souris et dans les cellules neuronales hypothalamiques différenciées de rats, NPY a augmenté le flux autophagique neuronal comme le montre l’analyse du renouvellement de LC3-II, la diminution de p62 et l’augmentation du nombre d’autophagosomes et d’autolysosomes. Cet effet est exercé par l’activation des récepteurs Y1 ou Y5. La voie de signalisation associée à l’induction de l’autophagie par NPY impliquait l’activation de différentes protéines kinases, dont PI3K, ERK1/2-MAPK et PKA. La stimulation du flux autophagique induite par le NPY a été confirmée dans l’hypothalamus de la souris par surexpression in vivo du NPY dans le noyau arqué. De plus, chez les neurones corticaux du rat, NPY stimule l’autophagie (c’est-à-dire l’augmentation de la LC3-II et la diminution de l’expression de p62) probablement par l’inhibition de l’activité mTOR. Chez les souris nourries avec un régime riche en graisses, la suppression de l’activité AMPK dans le noyau arqué de l’hypothalamus a diminué l’autophagie et l’expression de NPY, réduisant ainsi l’apport alimentaire et le poids corporel. En conséquence, dans les lignées cellulaires hypothalamiques, l’autophagie a été induite par l’activation de la protéine kinase AMPK, modulant la signalisation mTOR et augmentant les niveaux de NPY.

Comme l’autophagie et le niveau de NPY diminuent avec l’âge, des stratégies de promotion de l’autophagie et d’augmentation du NPY, y compris la restriction calorique, ont été suggérées pour produire des effets protecteurs retardant les altérations associées à la longévité. La modulation de l’autophagie hypothalamique pourrait également avoir des implications pour la prévention de l’obésité et du syndrome métabolique du vieillissement. Enfin, NPY a exercé un effet neuroprotecteur dans le striatum et le cervelet de deux modèles murins d’ataxie spinocérébelleuse de type 3, maladie caractérisée par des anomalies autophagiques. Les auteurs ont ainsi suggéré que cette action pourrait être liée à une activation de mécanismes de clairance des protéines tels que l’autophagie, même si des données supplémentaires sont obligatoires pour étayer cette hypothèse. Dans l’ensemble, le potentiel de NPY pour retarder la neurodégénérescence par stimulation de l’autophagie en tant que stratégie pour éliminer les protéines anormales et mal repliées qui causent des maladies neurodégénératives mérite d’être étudié en détail.

3.5. Ghréline et Leptine

La ghréline est un peptide produit principalement dans l’estomac et sécrété dans la circulation systémique. Il présente diverses actions biologiques telles que la régulation de l’apport alimentaire, la motilité gastro-intestinale et l’homéostasie énergétique. L’adipokine leptine, « l’hormone de satiété », est un peptide fabriqué par les cellules adipeuses qui aide à réguler l’équilibre énergétique. La ghréline, ”l’hormone de la faim », et les actions de la leptine sont opposées. Les deux hormones fonctionnent comme des neuropeptides dans l’hypothalamus régulant l’alimentation.

Des preuves récentes suggèrent que la ghréline a réduit la fibrose hépatique de souris et cet événement est en corrélation avec la diminution de la CL3-II et une augmentation de l’expression de la p62 dans les tissus hépatiques fibrotiques. De plus, la ghréline a favorisé la survie des cardiomyocytes et le maintien de la taille lors d’un dysfonctionnement cardiaque en supprimant l’autophagie excessive, comme l’a démontré la diminution des taux de LC3-II et des vacuoles autophagiques. Cet effet est parallèle à la régulation à la hausse de la voie mTOR qui agit probablement de manière supprimée par l’AMPK et activée par le p38-MAPK. En revanche, la ghréline a stimulé les niveaux d’insuline dans les muscles squelettiques des souris diabétiques, rétablissant ainsi l’autophagie supprimée dépendante du mTOR. En conséquence, dans les cellules de carcinome épithélial de l’ovaire humain, la ghréline a inhibé le mTOR, augmenté les taux de CL3-II et, par conséquent, induit une apoptose. De même, sous restriction calorique, la ghréline et la NPY se synergisent dans les neurones corticaux du rat, stimulant le flux autophagique par inhibition du mTOR. Étant donné que la perturbation de l’autophagie survient dans le vieillissement et les maladies neurodégénératives liées à l’âge, les effets de la NPY et de la ghréline sur l’activation de l’autophagie indiquent un potentiel thérapeutique pour retarder le processus de vieillissement. En réponse à la restriction calorique, l’hormone de croissance (GH) et la CL3-II du foie ont augmenté afin de maintenir le taux de glucose dans le sang; la ghréline favorise la sécrétion de GH suggérant un mécanisme pour le rôle antihypoglycémique du peptide chez les souris à jeun et appauvries en graisse.

Un rôle crucial de l’autophagie a récemment été rapporté dans la prolifération induite par la leptine des cellules cancéreuses hépatiques et du sein à l’aide de modèles in vitro et de xénogreffes. En particulier, la leptine a provoqué l’activation de l’autophagie et de la formation d’autophagosomes via une régulation à la hausse de l’axe p53/FoxO3 favorisant ainsi la croissance tumorale et, probablement, l’invasion tumorale. De plus, l’état hépatique des souris obèses déficientes en leptine a été associé à un blocage de l’autophagie bien que les données soient controversées et qu’une mesure du flux autophagique / de la formation d’autophagosomes fasse défaut. Fait intéressant, le fait que la leptine induit l’autophagie et agisse dans la pathogenèse de l’obésité soulève la possibilité d’un rôle reliant l’obésité et le développement du cancer causé par la production de leptine.

3.6. La somatostatine, l’orexine A et le peptide libérant de la gastrine

D’autres neuropeptides sont suggérés pour être impliqués dans l’initiation et la progression du cancer par la modulation de l’autophagie. Le facteur inhibiteur de la libération de somatostatine ou de somatotropine (SRIF) est un petit peptide classiquement considéré comme l’inhibiteur endogène clé de la GH de l’hypothalamus. SRIF est présent dans de nombreuses régions des systèmes nerveux central et périphérique, mais aussi dans les tissus périphériques non neuronaux, tels que le tractus gastro-intestinal, les organes endocriniens et les cellules du système immunitaire. Fonctionnellement, le SRIF agit comme neurotransmetteur / neuromodulateur et exerce des actions inhibitrices sur la sécrétion de nombreuses substances biologiquement actives. Les analogues de la somatostatine sont le traitement principal actuel de l’acromégalie et des tumeurs neuroendocrines gastro-entéropancréatiques. Il a été récemment suggéré que le traitement préopératoire avec des agonistes de la SRIF chez des patients atteints d’acromégalie augmentait l’autophagie et diminuait la prolifération cellulaire dans des échantillons ex vivo d’adénomes sécrétant de la GH. En particulier, le traitement par SRIF a déterminé une diminution significative de l’immunopositivité de la béclin-1 et une augmentation de la coloration à l’Atg-5, qui est un facteur induisant la LC3-II et la formation d’autophagosomes.

Les orexines (ou hypocrétines) sont des neuropeptides hypothalamiques qui régulent l’excitation, l’éveil et l’appétit. Il a été démontré que l’orexine A induit la formation de vacuoles autophagiques, la lipidation de la LC3-II et l’augmentation de l’expression de la béclin-1 dans les cellules cancéreuses du côlon humain. Les effets induits par l’orexine A se sont produits par la régulation à la hausse de la voie ERK. De plus, le neuropeptide intestinal appelé peptide libérant la gastrine et son récepteur sont exprimés dans les cellules du neuroblastome et favorisent l’angiogenèse, la tumorigénèse et le potentiel métastatique. Il convient de noter que l’autophagie mTOR-dépendante améliorée a bloqué l’angiogenèse via la dégradation du peptide libérant de la gastrine.

3.7. Angiotensine II

Le processus angiogénique et l’état endothélial vasculaire impliquent le rôle de l’angiotensine II (Ang-II), une hormone périphérique qui augmente la pression artérielle par vasoconstriction. L’Ang-II agit également comme un neuropeptide dans le système nerveux central et est impliqué dans le dysfonctionnement neuronal.

Différentes études ont suggéré que l’autophagie a un effet protecteur sur les lésions vasculaires dues à l’Ang-II car elle est capable d’éliminer les mitochondries endommagées et d’autres organites cellulaires. Par exemple, dans les cellules endothéliales vasculaires ombilicales humaines, Ang-II a induit une sénescence cellulaire et une apoptose et a augmenté le nombre d’autophagosomes, de LC3-II et d’expression de beclin-1. En outre, Ang-II a augmenté le flux autophagique dans les cellules musculaires lisses vasculaires grâce à la production d’espèces réactives de l’oxygène mitochondrial. Dans le rein, Ang-II a augmenté le nombre d’autophagosomes de podocytes et l’expression de gènes autophagiques tels que LC3-II et beclin-1, via la génération d’espèces réactives de l’oxygène. L’autophagie peut donc également jouer un rôle dans la prévention de la progression de la protéinurie. Dans les cardiomyocytes ventriculaires de rats néonatals en culture, il a été rapporté que l’hypertrophie cardiomyocytaire stimulée par l’Ang-II régulait à la hausse l’expression de la LC3-II ainsi que le nombre de vacuoles autophagiques et que l’inhibition des effets induits par l’Ang-II sur l’autophagie a été suggérée pour protéger contre l’hypertrophie myocardique pathologique. À cet égard, il convient de noter qu’un double rôle de l’Ang-II a été rapporté dans l’insuffisance cardiaque associée à la modulation de l’autophagie puisque certains auteurs ont suggéré que l’activation de l’autophagie atténuait l’hypertrophie induite par l’Ang-II et vice versa.

3.8. L’intermédine, l’urocortine 1 et le peptide natriurétique cérébral

L’intermédine (ou adrénomédulline 2) est un neuropeptide dérivé du POMC produit par l’hypothalamus, l’hypophyse et plusieurs cellules des tissus périphériques avec de nombreuses fonctions physiologiques. Un rôle de l’intermédine dans l’atténuation de l’infarctus du myocarde implique l’augmentation de la CL3-II dans un modèle d’insuffisance cardiaque ischémique chez le rat bien que la dynamique autophagique reste incertaine. De même, l’intermédine a augmenté le nombre de CL3 lipidés et d’autophagosomes dans les cœurs hypertrophiques de souris et de cellules cultivées par l’activation des voies AMPc / PKA et ERK1 / 2-MAPK, entraînant une diminution de la taille des cardiomyocytes et de l’apoptose.

L’urocortine 1, un peptide de 40 acides aminés appartenant à la famille des facteurs de libération de la corticotropine, est un autre neuropeptide libéré dans de nombreuses zones du cerveau mais également en périphérie, y compris le tissu cardiaque. En particulier, l’urocortine 1 est régulée à la hausse dans le cœur malsain et a un rôle cardioprotecteur. Bien entendu, il a diminué l’autophagie et la mort cellulaire dans les cardiomyocytes exposés à une lésion d’ischémie / reperfusion en réduisant l’expression de la beclin-1. Cet effet impliquait l’activation de la voie de signalisation PI3K/ Akt et ne nécessitait pas ERK1/2-MAPK.

Le peptide natriurétique cérébral (ou peptide natriurétique ventriculaire) est un polypeptide de 32 acides aminés principalement sécrété par les ventricules du cœur en réponse à un étirement excessif des cardiomyocytes mais est également présent dans le système nerveux central où il représente un système neuromodulateur important. Une étude de cas chez un homme de 75 ans sans insuffisance cardiaque manifeste a montré une augmentation des taux plasmatiques de peptide natriurétique cérébral qui pourrait être responsable de la présence de vacuoles autophagiques visibles dans les cardiomyocytes.

4. Conclusion

Le consensus actuel est que le rôle de l’autophagie dans la mort cellulaire est avant tout protecteur. En effet, dans la plupart des cellules, l’autophagie se produit à des niveaux basaux mais est souvent augmentée dans des conditions défavorables pour conférer une résistance au stress et favoriser la survie cellulaire, en tant que mécanisme cytoprotecteur important. D’autre part, des niveaux élevés ou excessifs d’autophagie peuvent induire la « mort cellulaire de l’autophagie”, un terme utilisé pour décrire la mort cellulaire qui est supprimée par une régulation négative de la machine d’autophagie. Comme examiné ici, des observations récentes, bien que préliminaires, indiquent un rôle des neuropeptides endogènes dans la régulation de l’autophagie qui mérite d’être étudié plus avant. Cela peut fournir une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires et de la dynamique fonctionnelle du processus autophagique ainsi que de sa physiopathologie.

Le potentiel clinique des neuropeptides est bien connu et, il va sans dire, la multiplicité des récepteurs peptidergiques et les caractéristiques de la transmission peptidergique offrent des ouvertures uniques et importantes pour le développement de nouveaux médicaments spécifiques. L’étude des neuropeptides en biologie de l’autophagie a le potentiel de faciliter le développement d’interventions thérapeutiques basées sur l’autophagie, ciblant, par exemple, la neurodégénérescence, les troubles métaboliques, le cancer et l’infection par différents agents pathogènes. Par exemple, il a été démontré que les urocortines et d’autres neuropeptides endogènes tels que le peptide intestinal vasoactif, l’adrénomédulline, l’hormone libérant la corticotropine, la ghréline et l’hormone stimulant les mélanocytes présentaient des propriétés antimicrobiennes contre le Trypanosoma brucei favorisant une défaillance du métabolisme énergétique qui déclenche la mort cellulaire de type autophagique.

L’activation de l’autophagie peut être bénéfique sur le plan thérapeutique, bien qu’il existe également des circonstances dans lesquelles l’induction autophagique permet la pathogenèse. En raison de son double rôle physiopathologique, l’autophagie a fait l’objet d’études intensives, afin d’acquérir une meilleure connaissance de son mécanisme moléculaire et de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques. À cet égard, pour le traitement des maladies humaines liées à l’autophagie, les activateurs pharmacologiques et les inhibiteurs du processus autophagique présentent un intérêt en tant que nouveaux candidats médicaments potentiels. Dans ce contexte, le système neuropeptidique pourrait être un défi passionnant.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflits d’intérêts concernant la publication de cet article.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par des subventions du « Ministero dell’Istuzione, Università e Ricerca” (MIUR, PRIN2015), à Davide Cervia.