Antimétabolites VI
L’utilisation de prodrogues des antimétabolites cytosine arabinoside (Ara C), 5-fluoruracile (5-FU) et méthotrexate (MTX) administrés dans des porteurs de liposomes a été explorée au cours de la dernière décennie par différents chercheurs. L’approche générale consistait à coupler chimiquement les agents à une molécule de phospholipides et à utiliser le complexe comme composant liposomique, ou à attacher par une liaison ester une chaîne d’acides gras pouvant servir d’ancrage chimique à la membrane du liposome. Une fois à l’intérieur de la cellule ou en circulation, les liposomes sont détruits et des estérases non spécifiques peuvent cliver la liaison ester et le médicament actif est lentement libéré. Cette approche fonctionne mieux pour les antimétabolites car ils sont spécifiques à la phase S et, par conséquent, plus efficaces lorsque les cellules y sont continuellement exposées. Nous avons utilisé cette approche pour les anthracyclines29 et les composés du platine, qui sont des agents non spécifiques de la phase S. Malgré les résultats prometteurs, aucune des formulations décrites ci-dessous n’a été développée pour une évaluation clinique.
Rubas et coll.36 ont rapporté la formulation de liposomes et l’activité antitumorale de l’Ara-C dérivé de l’oléyle 5′ et du palmitoyle et de l’Ara-C. L’efficacité d’incorporation était très élevée (85-97%) même à de faibles rapports lipides/ médicaments (4: 1). Les formulations de promédicaments à liposomes étaient 5 à 10 fois plus puissantes que l’Ara-C libre contre la leucémie L1210. Aux doses optimales, les prodrogues étaient également plus efficaces que l’Ara C libre dans ce modèle tumoral mais à peu près aussi efficaces contre le mélanome B16. Les auteurs ont émis l’hypothèse que l’incorporation des prodrogues Ara-C dans les liposomes offre une protection contre la dégradation rapide et la clairance systémique, ce qui pourrait expliquer l’augmentation de la puissance et l’amélioration de l’activité antitumorale. Il est cependant très probable que les avantages observés ne soient que le résultat d’un lent clivage des liaisons et d’une exposition prolongée des cellules tumorales à l’agent antitumoral.
Kinsky et coll.37 ont rapporté la formulation et l’activité antitumorale in vitro du méthotrexate-γ-DMPE dans des cellules sensibles et résistantes au MTX en raison d’un déficit de transport ou d’une amplification de la dihydrofolate réductase. La prodrogue MTX était également cytotoxique pour les cellules parentales et les cellules résistantes en raison d’un défaut de transport et était capable de surmonter partiellement la résistance dans les cellules résistantes en raison de l’amplification enzymatique. Aucune étude in vivo avec de tels composés n’a été rapportée.
Plus récemment, Borssum Waalkes et al.38 ont rapporté des études de formulation et de cytotoxicité in vitro avec des formulations liposomiques de dérivés diacylés de la 5-fluoro-2′-désoxyuridine (FUdR). Des produits lipophiles ont été préparés par estérification des groupes hydroxyles libres dans la fraction de sucre avec des acides gras de longueur de chaîne différente. Le diplamitate de FUdR et le dioctanoate ont été synthétisés et incorporés dans les liposomes. Le dipalmitate de FUdR a été très efficacement incorporé dans différents types de liposomes et aucun échange de la prodrogue avec des composants plasmatiques ou hydrolyse n’a été observé lorsque les liposomes ont été incubés avec du plasma. L’inverse a été observé avec le dioctanoate de FUdR. La cytotoxicité in vitro des formulations liposomiques de promédicaments a été évaluée contre des cellules d’adénocarcinome du côlon C26 qui sont très sensibles au FUdR. Le dipalmitate de FUdR était plusieurs fois moins puissant que le dioctanoate de FUdR et le FUdR. Les auteurs ont conclu que les différences d’activité antitumorale entre les différentes prodrogues et formulations sont probablement dues aux différences de vitesse d’hydrolyse des prodrogues en FUdR par activité estérase dans le sérum ou les cellules tumorales.
Enfin, Jorge et coll.39 ont rapporté la formulation des liposomes, la pharmacocinétique, la toxicité in vivo et l’activité antitumorale in vivo d’une prodrogue de L-asparaginase, la palmitoyl-L-asparaginase. La formulation liposomale de la prodrogue a été comparée à la prodrogue libre. La prodrogue incorporée dans les liposomes présentait une demi-vie sanguine remarquablement prolongée, était non immunogène et avait une activité antitumorale in vivo similaire.