Prolifération B

La prolifération cellulaire est l’un des événements antérieurs de l’activation des lymphocytes B, qui est nécessaire pour élargir le pool de lymphocytes B activés par l’antigène et assurer un niveau suffisant de réponse immunitaire. La prolifération des cellules B peut être déclenchée in vitro de multiples façons. L’engagement du BCR sert de stimulus primaire mais, de plus, plusieurs molécules costimulatrices ou récepteurs accessoires, tels que CD38, CD40 et CD19, peuvent directement stimuler la prolifération des lymphocytes B ou réduire le seuil d’activation des lymphocytes B par les antigènes (Barrington et al., 2009; Chen et Ross, 2005, 2007). Les agonistes des récepteurs de type Toll (TLR), tels que LPS et l’ADN CpG, sont des mitogènes multipotents qui stimulent la prolifération des cellules B polyclonales via les TLR 4 et 9, respectivement (Hoshino et al., 1999; Krieg et coll., 1995). Récemment, il a été montré qu’un groupe d’antigènes glycolipidiques peut stimuler la prolifération des cellules B à travers la molécule de type CMH de classe I CD1d, présente sur certaines cellules B (Brigl et Brenner, 2010; Lang et al., 2008), ainsi que des cellules myéloïdes. L’antigène prototypique et le plus souvent étudié pour le CD1d est l’alpha-galactosylcéramide, un lipide extrait d’une éponge marine; cependant, des antigènes glycolipidiques endogènes de cellules de mammifères activent également le CD1d (Zhou et al., 2004).

La PR joue divers rôles pour réguler l’activation et la différenciation des lymphocytes B par ses influences sur ces systèmes de signalisation intrinsèques. Plusieurs éléments de preuve ont montré que la régulation de la prolifération des lymphocytes B par la PR dépend de la nature du stimulus rencontré. Au niveau physiologique (environ 5-20 nM), la PR inhibe le taux de prolifération des cellules B du sang périphérique humain purifié stimulées par l’anticorps anti-μ (Blomhoff et al., 1992). Chez les cellules B naïves murines stimulées par l’anti-μ pour initier la signalisation BCR et par l’anti-CD38 pour la ligature de la molécule CD38 à la surface des cellules B, la prolifération a été réduite dans l’ensemble de la population, mais un groupe de cellules B de plus grande taille, moins cycliques et plus différenciées est apparu au fil du temps, et ces cellules ont exprimé plus d’Ig de surface (s), ce qui indique une progression accrue vers le développement de PC sécrétant des anticorps (Chen et Ross, 2005). Dans un modèle in vitro d’activation des lymphocytes B dépendants des lymphocytes T, la PR a réduit la prolifération des lymphocytes B induite par la ligature du BCR et du CD40 et par le LPS (Chen et Ross, 2005, 2007). La réduction de la prolifération des cellules B par la PR dans des conditions de divers stimuli suggère l’implication d’une voie commune entraînant la régulation négative du cycle cellulaire et de la croissance, lorsque les cellules B sont stimulées par la réticulation des récepteurs liés à la BCR et de la TLR4. Naderi et Blomhoff (1999) ont montré que la réduction de la prolifération des lymphocytes B dans les cellules B périphériques humaines normales était précédée d’un arrêt du cycle cellulaire, comme en témoigne l’expression altérée de plusieurs facteurs de régulation du cycle cellulaire. Une régulation négative de la voie NF-kB peut également contribuer à l’effet inhibiteur de la PR sur la prolifération cellulaire, car les membres de la famille NF-kB jouent un rôle majeur dans le contrôle du développement et de la prolifération des lymphocytes B (Chen et al., 2002; Siebenlist et coll., 2005). Des études sur une lignée de cellules lymphoïdes B en culture ont également démontré que la PR supprime la prolifération en bloquant le canal calcique ionisé, qui médie la réponse calcique précoce après la ligature de la RCO (Bosma et Sidell, 1988).

Contrairement à l’effet inhibiteur de la PR sur la prolifération des lymphocytes B stimulée par la ligature BCR et le LPS comme discuté ci-dessus, la PR a augmenté la prolifération des lymphocytes B mémoires lorsque les lymphocytes B étaient stimulés avec de l’ADN CpG, ce qui induit une activation cellulaire par TLR9 (Ertesvag et al., 2007). L’augmentation du taux de prolifération des lymphocytes B s’est accompagnée d’une sécrétion accrue d’anticorps. Dans une étude mécaniste, Ertesvag et al. (2007) ont démontré que la prolifération et la différenciation accrues par la PR correspondaient à l’activation de la voie MAPK p38 qui entraînait la phosphorylation des protéines du rétinoblastome et augmentait le taux de cycline D, facteurs qui stimulent la progression du cycle cellulaire. Nous avons également observé que la RA augmente la prolifération des lymphocytes B de la rate murine purifiés stimulés par l’α-galactosylcéramide, un ligand du récepteur CD1d, qui était corrélé à la différenciation des lymphocytes B, mise en évidence par l’expression de sIgG1 et CD138 (Q. Chen, données non publiées), tandis que dans le même temps, la RA réduit la prolifération des lymphocytes B identiques stimulés par le LPS.

Ces résultats contrastés impliquent que la PR affecte la prolifération des lymphocytes B de manière différentielle, d’une manière qui dépend de la sous-population de lymphocytes B ainsi que du stimulus. Alors que la PR inhibe la prolifération des cellules B matures, ce qui peut faciliter leur différenciation des cellules B activées vers les PCS, la PR favorise l’expansion d’un sous-ensemble de cellules B qui subissent une différenciation supplémentaire (Chen et Ross, 2005), les deux processus conduisant à la promotion de la production d’anticorps. De plus, alors que les niveaux physiologiques de PR inhibaient la prolifération des lymphocytes B, la PR à la même concentration empêchait également l’apoptose spontanée des lymphocytes B (Lomo et al., 1998), suggérant en outre que bien que la PR inhibe la prolifération des lymphocytes B matures, elle fonctionne pour maintenir le pool fonctionnel de lymphocytes B, tel que requis pour une réponse mémoire efficace. D’autres études sont nécessaires pour mieux définir si c’est le stade de l’activation des cellules B en soi (naïve ou mémoire) ou le stimulus lui-même, ou les deux, qui détermine si la PR favorise ou inhibe le cycle et la prolifération des cellules B.