Résumé
En tant que cliniciens, nous sommes fréquemment confrontés à des documents indiquant que quelque chose est « non inférieur » à autre chose. Par définition, un essai de non-infériorité vise à démontrer que le produit testé n’est pas pire que le comparateur de plus d’une petite quantité préétablie. Ce montant est connu sous le nom de marge de non-infériorité, ou delta. Les cliniciens doivent savoir qui a choisi la marge et pourquoi. Ce n’est que lorsque les avantages du traitement à l’essai surmonteront clairement la quantité de « détérioration » implicite dans le concept de non-infériorité et de delta que nous pourrons recommander ce nouveau traitement « non inférieur » (ou plutôt « juste un peu pire ») à nos patients.
©2010 S. Karger AG, Bâle
Introduction
Achèteriez-vous une voiture nettement moins performante en termes de sécurité et de durabilité que le modèle que vous vous étiez proposé d’acheter, simplement parce que le premier véhicule est un peu moins cher? La réponse à cette question dépend évidemment du degré de ces deux différences. Si la sécurité n’est que de 0,05% inférieure et que le coût est de 20% inférieur, je – et je m’attends à ce que la plupart d’entre vous – dirais probablement « Oui d’accord », mais si les pourcentages étaient inversés, nous dirions tous « Non merci ». Cet exemple décrit, croyez-le ou non, le problème des études de non-infériorité, du point de vue (certes) simple et pratique de nous cliniciens et – plus important encore – de nos patients.
Nous sommes fréquemment confrontés à des documents et des protocoles indiquant que quelque chose est, ou devrait être, « non inférieur » à quelque chose d’autre. Est-ce juste des statistiques dont nous n’avons pas besoin de nous soucier autant, ou est-ce un moyen utile de comparer les traitements qui peuvent affecter notre pratique clinique? En d’autres termes, devrions-nous lire attentivement la partie méthodologique de l’article ou du protocole afin de comprendre ce que signifie « non inférieur » dans chaque cas individuel, ou devrions-nous simplement accepter le fait (ou l’hypothèse) que le nouveau traitement est ou pourrait ne pas être trop pire que l’ancien?
Par définition, un essai de non-infériorité vise à démontrer que le produit testé n’est pas pire que le comparateur de plus d’une petite quantité préétablie. Ce montant est connu sous le nom de marge de non-infériorité, ou delta. Si nous voulons montrer la non-infériorité, nous devons spécifier une marge de non-infériorité dans le protocole de l’étude. Une fois l’étude terminée, l’intervalle de confiance inférieur à 95% de la différence entre le traitement d’essai et le comparateur ne doit pas dépasser la limite de delta; autrement dit, nous voulons être sûrs à 95% que le traitement test n’est pas pire que le comparateur de plus de delta, ce que nous avons accepté pour des raisons cliniques. Les raisons d’accepter delta peuvent être une toxicité moindre, une facilité d’administration et / ou un coût inférieur.
Il y a deux questions importantes à ce sujet : qui choisit la marge? Et pourquoi n’effectuerions-nous pas une véritable étude de supériorité, y compris les avantages supposés dans un résultat cumulatif? Cette deuxième question a été discutée en profondeur dans un article récent de Garattini et Bertelè, dans lequel les auteurs concluent que généralement, sinon toujours, les essais de non-infériorité ne posent aucune question clinique pertinente, mais assurent simplement une place sur le marché pour le nouveau médicament ou dispositif. Aussi faible soit une augmentation du risque relatif, cela implique inévitablement un excès absolu d’événements indésirables dans la population, ce qui est contraire à l’éthique. En fait, comme indiqué dans le document de l’EMEA de 2005, lorsque le traitement considéré est utilisé pour la prévention des décès, il peut être très difficile de justifier une marge de non-infériorité de quelque taille que ce soit, car il est éthiquement très difficile de discuter du nombre de décès supplémentaires acceptables. J’imagine qu’il serait difficile de trouver un patient qui, s’il était correctement informé, donnerait son consentement pour être traité avec un médicament qui, bien que plus facile à prendre, peut présenter un risque plus élevé de décès, même si le risque n’est que de 1% plus élevé.
De toute façon, dans le scénario clinique, nous sommes fréquemment confrontés à des situations dans lesquelles une sorte de non-infériorité pourrait être acceptée. Supposons simplement que vous ayez une nouvelle formulation d’acide acétylsalicylique qui élimine presque complètement les effets secondaires gastriques. De toute évidence, si nous devions montrer qu’il n’est pas inférieur à l’acide acétylsalicylique traditionnel en termes de prévention des accidents vasculaires cérébraux, des infarctus du myocarde et des décès, nous pourrions le donner à nos patients, qui recevraient un avantage important de ces connaissances.
Le problème n’est donc pas la philosophie des essais de non-infériorité en soi, mais qui choisit réellement la limite de non-infériorité, et pourquoi. Dans l’exemple ci-dessus, ce qui suit pourrait être une ligne de pensée raisonnable: puisque l’effet positif de l’ancien médicament est de 20%, mais que le risque est de 5%, je peux accepter le nouveau médicament (dont je sais déjà qu’il présente un risque de 2,5%) s’il n’est pas plus de 2% moins efficace. Ce type de calcul de « bon sens » n’a rien à voir avec la détermination complexe (et parfois difficilement compréhensible) de la taille de l’échantillon écrite dans de nombreux protocoles de non-infériorité axés sur le commerce.
Un autre point qui doit être clairement énoncé est que le nouveau traitement doit être supérieur au placebo. Nous pouvons généralement en déduire cela en examinant des études antérieures sur ce sujet. Cependant, delta doit être suffisamment petit pour exclure clairement un effet « non supérieur » au placebo. Par exemple, si nous savons d’après des études précédentes que le médicament A peut être supérieur de 5 à 10% au placebo, lorsque nous souhaitons comparer le médicament B à A dans un essai de non-infériorité, nous devons choisir un delta dont l’intervalle de confiance inférieur est supérieur à 5% (c’est-à-dire que le nouveau médicament peut être prouvé supérieur au placebo). Comme tout le monde peut le constater, il ne s’agit pas d’un simple problème statistique, mais d’un problème cliniquement important, et nous, cliniciens, devons être impliqués dans la discussion et la décision concernant le choix de delta.
Face aux études de non-infériorité, nous les cliniciens devons également garder à l’esprit que ces études présentent certaines faiblesses inhérentes qui ne sont généralement pas présentes dans les essais de supériorité. Par exemple, le simple fait que le but de l’étude ne soit pas de montrer une différence importante entre les deux traitements signifie qu’un taux d’arrêt modérément élevé du médicament à l’étude peut masquer le véritable effet du traitement, facilitant ainsi la constatation de « l’absence de différence ». Pour la même raison, l’analyse habituelle de l’intention de traiter peut biaiser le résultat en faveur de la non-infériorité, et généralement dans ce type d’étude, des analyses d’intention de traiter et par protocole sont demandées, et évidemment les résultats doivent aller dans le même sens dans les deux bras. Il existe également d’autres problèmes statistiques (c’est-à-dire le calcul de la taille de l’échantillon), dont je ne parlerai pas en détail ici.
Le principal problème avec les études de non-infériorité est toujours de savoir comment spécifier une marge de non-infériorité appropriée. Ainsi, lors de la lecture d’articles ou de protocoles basés sur la non-infériorité, la bonne question que nous devons nous poser est ‘À quel point est-ce pire? »Cela devrait être immédiatement suivi d’une autre question: « Mes patients souhaitent-ils se voir proposer un traitement moins efficace s’il présente un avantage différent et clair? »Si la réponse à la première question est un chiffre très bas et que la réponse à la deuxième question est définitivement oui, je recommanderais ce nouveau traitement non inférieur (ou plutôt « juste un peu pire ») à mes patients. Le feriez-vous?
- Garattini S, Bertelè V: Les essais de non-infériorité sont contraires à l’éthique car ils ne tiennent pas compte de l’intérêt des patients. Lancette 2007; 370: 1875-1877.
Ressources externes
- Pubmed/Medline (NLM)
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- ISI Web of Science
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- Chemical Abstracts Service (CAS)
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