Relation temporelle Entre le déficit en ROR et d’autres événements tumorigènes

Les défauts ROR sont parmi les premières altérations détectables dans les tissus cibles sujets au cancer des individus LS. Les résections intestinales pour le cancer du petit ou du gros intestin chez les porteurs de la mutation LS présentent des lésions appelées foyers de crypte déficients en MMR avec une fréquence d’un foyer par 1 cm2 de muqueuse non tumorale, par rapport à aucune chez les patients témoins non LS. La protéine ROR est absente et le MSI est présent dans de telles lésions, indiquant une inactivation du gène ROR biallélique. L’abondance des foyers de crypte déficients en MMR contraste avec le faible nombre d’adénomes ou de carcinomes observés chez les LS et suggère que la plupart des lésions ne progressent pas vers la malignité. Dans les polypes colorectaux des porteurs de mutation du gène MMR, la prévalence du déficit en MMR augmente avec la taille et la dysplasie des polypes adénomateux, de 67% dans les adénomes avec dysplasie de faible degré à 100% dans les adénomes avec dysplasie de haut degré; cette dernière fréquence est similaire aux carcinomes colorectaux. Les polypes hyperplasiques des individus LS présentent rarement (< 5%) des défauts ROR et leur potentiel malin est considéré comme faible. Par analogie avec la tumorigenèse colorectale, la prévalence des défauts ROR augmente avec la progression de la tumeur endométriale chez LS. Une diminution de l’expression des protéines ROR a été rapportée dans 7% de l’endomètre normal, 40% de l’hyperplasie simple et ∼ 100% de l’hyperplasie complexe avec ou sans atypie et de même dans le carcinome de l’endomètre; les fréquences de l’ISM sont un peu plus faibles.

Les observations de foyers abondants de cryptes déficientes en MMR sans progression vers des tumeurs visibles d’une part et le développement d’adénomes sans inactivation biallélique du gène MMR d’autre part impliquent la nécessité d’autres événements oncogènes en plus de la déficience en MMR. Comme mentionné précédemment, les changements de méthylation de l’ADN peuvent être des événements précoces de la tumorigenèse. La méthylation du promoteur de SFRP1 et SLC5A8 peut former des défauts de champ dans la muqueuse colique histologiquement normale des individus LS. Des études sur des cas sporadiques ont révélé une hyperméthylation fréquente des promoteurs SFRP1 et SLC5A8 dans des foyers de crypte aberrants, les premières lésions morphologiques détectables de tumorigenèse colorectale qui ne présentent généralement pas de mutations APC, et la méthylation s’accompagne d’une diminution de l’expression des protéines correspondantes. Le gène de réparation MGMT codant pour l’O6-méthylguanine ADN méthyltransférase est un autre gène dont la perte d’expression, généralement par méthylation du promoteur, peut former des défauts de champ dans la muqueuse normale à partir de LS et de cas sporadiques. L’échec résultant du traitement des adduits méthyliques mutagènes peut déclencher une transformation cellulaire en induisant des mutations dans des gènes liés au cancer tels que KRAS ou en inactivant les gènes ROR par des mutations ou une méthylation du promoteur. Il a été postulé que la tolérance à la méthylation due à des défauts de champ MGMT peut déclencher un cancer colorectal MSI sporadique ou associé à LS avant un déficit en ROR. Comme, cependant, aucune étude de ce type n’est disponible qui aurait examiné les lésions les plus précoces (cryptes aberrantes) à la fois pour les anomalies du ROR et de la méthylation, on ne sait toujours pas quelles aberrations viennent en premier.

Les mutations de l’APC, un important gardien de la tumorigenèse du côlon, sont connues pour se produire tôt dans la tumorigenèse du côlon; par conséquent, ce gène a été utilisé dans des études portant sur la relation temporelle entre les défauts du ROR et d’autres événements moléculaires. Des études sur des souris hétérozygotes pour la mutation Apc Min et des knockouts pour des gènes ROR sélectionnés (souris Min /+, Msh2−/− et Min /+, Mlh1−/−) démontrent que la carence en ROR modifie le spectre des altérations somatiques de l’Apc de LOH, le deuxième hit habituel, en mutations ponctuelles, suggérant que le ROR déficient exerce son effet avant l’Apc. D’autre part, la comparaison des spectres de mutation APC dans les cancers sporadiques du côlon MSI et MSS n’a pas permis d’identifier dans les anciennes tumeurs un excès clair de changements caractéristiques des défauts ROR, tels que l’implication préférentielle de séquences répétées, suggérant que le déficit ROR survient après des mutations RAP. Pris ensemble, les études menées à ce jour sont restées contradictoires ou peu concluantes dans le but de déterminer l’ordre chronologique des défauts ROR par rapport à d’autres événements moléculaires de la tumorigenèse en plusieurs étapes.