CONTEXTE :
Le SDRA touche environ 150 000 personnes aux États-Unis chaque année. Malgré 20 ans de recherche sur les mécanismes responsables de ce syndrome et de nombreux développements dans la technologie de la ventilation mécanique, la mortalité est restée supérieure à 50%. Beaucoup de patients sont jeunes, et à la perte tragique de vies humaines peut s’ajouter le coût pour la société car ces patients passent en moyenne 2 semaines dans des unités de soins intensifs et nécessitent plusieurs procédures de haute technologie. En raison de la nature écrasante de la lésion pulmonaire une fois établie, la prévention semble être la stratégie la plus efficace pour améliorer les perspectives dans cette affection.
La recherche fondamentale a identifié de nombreuses voies inflammatoires associées au développement du SDRA. Les agents qui bloquent ces médiateurs prolongent la survie chez les animaux atteints de lésions pulmonaires, et quelques-uns d’entre eux ont été testés chez des patients. En raison du grand nombre de médiateurs présumés et de la variété des moyens de bloquer leur action, les possibilités de développement de nouveaux médicaments sont presque infinies. C’est une perspective passionnante, car elle envisage le premier traitement pharmacologique efficace pour le SDRA. Cependant, des études cliniques préliminaires ont montré des résultats contradictoires, et il est urgent de mettre en place un mécanisme permettant de tester efficacement de nouveaux médicaments dans le SDRA.
Les études de traitement chez les patients atteints de SDRA sont difficiles à réaliser pour trois raisons. Le tableau clinique compliqué rend difficile l’accumulation d’un grand nombre de patients comparables dans un seul centre. Il n’y a pas d’accord sur les soins de soutien optimaux pour ces patients gravement malades. De nombreux patients répondant aux critères de l’étude ne seront pas inscrits aux protocoles d’étude en raison de la nature aiguë du processus de la maladie. Pour ces raisons, les essais thérapeutiques dans le SDRA nécessitent une coopération multicentrique.
Le concept de l’initiative a été discuté pour la première fois lors d’une réunion de la Fondation pour le syndrome de détresse respiratoire des adultes et du personnel de la Division des maladies pulmonaires. Les résultats d’une réunion de travail sur les définitions uniformes dans les SDRA tenue lors de la réunion de 1992 de l’American Thoracic Society ont renforcé la recommandation de la communauté pour la participation de l’Institut national du Cœur, du poumon et du sang à l’évaluation des médicaments dans les SDRA. Le concept de l’initiative a été approuvé par le Conseil consultatif national du Cœur, des poumons et du sang de septembre 1992. Les demandes de propositions ont été publiées en octobre 1993.
DESCRIPTION DE LA CONCEPTION:
Il est prévu qu’au cours de la période de 12 ans, plusieurs essais cliniques multicentriques seront développés et mis en œuvre. Une phase I de 12 mois a été consacrée à la planification et au développement de l’infrastructure et de la structure des comités, ainsi qu’à l’élaboration de protocoles et à l’établissement des priorités. Dans la phase IIa, le personnel est formé aux procédures d’acquisition de données et les patients sont inscrits. L’élaboration d’un protocole additionnel peut commencer pour des études ultérieures. En phase IIb, une fois que les derniers patients de la première étude auront terminé leurs mesures de suivi, les données seront examinées et l’étude initiale sera clôturée. Le développement du protocole se poursuit pour les essais ultérieurs. Au cours de la phase III, l’analyse finale des données et la préparation de la publication auront lieu.
L’inscription de 1 000 patients au premier protocole ARDSNet, « Kétoconazole et Prise en Charge Respiratoire dans les Lésions Pulmonaires Aiguës / Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë » (KARMA) a commencé au printemps 1996. KARMA a évalué l’efficacité d’une ventilation à pression positive de 6 ml / kg par rapport à 12 ml / kg dans la réduction de la mortalité et de la morbidité chez les patients présentant une lésion pulmonaire aiguë et un SDRA. Il a également évalué l’efficacité du kétoconazole, un inhibiteur de la thromboxane synthétase, dans la réduction de la mortalité et de la morbidité chez les patients présentant une lésion pulmonaire aiguë et un SDRA. Le bras kétoconazole a été arrêté par le Data Monitoring Safety Board (DSMB) en janvier 1997 après l’inscription de 234 patients. Le kétoconazole n’a montré aucun bénéfice en termes de survie, de durée de ventilation ou de mesure de la fonction pulmonaire. Le bras de ventilation du protocole s’est poursuivi jusqu’au 10 mars 1999 et a comparé l’efficacité d’une ventilation à volume courant élevé (12 ml / kg) et faible (6 ml / kg) dans la réduction de la mortalité et de la morbidité chez les patients présentant une lésion pulmonaire aiguë et un SDRA. La partie ventilateur de l’essai a été arrêtée le 10 mars 1999, sur recommandation du DSMB, lorsque les données des 861 premiers patients ont montré environ 25 % de décès en moins chez les patients recevant de petites respirations d’air plutôt que de grandes respirations du ventilateur mécanique.
Un nouveau médicament, la lisofylline, a été choisi pour remplacer le kétoconazole dans le protocole de ventilation factorielle. L’étude sur la lisofylline (LARMA) a débuté en février 1998. L’étude a testé l’efficacité de la lisofylline, un analogue de la pentoxifylline, qui protège contre les lésions tissulaires médiées par les oxydants et supprime la production d’un certain nombre de médiateurs de cytokines qui amplifient le processus inflammatoire. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par ventilation à volume courant élevé ou faible et entre la lisofylline et le placebo. L’objectif du protocole lisofylline était de déterminer si l’administration de lisofylline tôt après l’apparition d’une lésion pulmonaire aiguë ou d’un SDRA réduirait la morbidité ou la mortalité. L’étude a été coparrainée par Cell Therapeutics Incorporated. L’essai a été arrêté par le DSMB le 27 mai 1999, après l’obtention de résultats sur 221 patients. Il n’y avait aucun effet sur la mortalité, le temps de ventilation ou la défaillance des organes.
La « Étude de sauvetage des stéroïdes tardifs (LaSRS): L’efficacité des corticostéroïdes comme Traitement de secours pour la Phase tardive du Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë »(LaSRS se prononce « Lazarus ») a comparé l’effet des corticostéroïdes avec le placebo dans la prise en charge des SDRA en phase tardive (supérieure à 7 jours). L’étude a déterminé si l’administration du corticostéroïde, le succinate de méthylprednisolone sodique, dans un SDRA sévère qui était stable ou qui s’aggravait après 7 jours, réduirait la mortalité et la morbidité. Le principal point final était la mortalité à 60 jours. Les paramètres secondaires comprenaient des jours sans ventilateur et des jours sans défaillance d’organe. LaSRS a été conçu pour inclure 400 patients et a commencé à recruter au printemps 1997. En octobre 1999, le DSMB a réduit le nombre cible de recrutement à 200 patients parce que les patients admissibles étaient moins nombreux que prévu.
En novembre 1999, le Réseau a commencé un nouvel essai faisant suite à l’essai sur ventilateur qui a été nommé « Évaluation du Faible Volume Courant et de la Pression Expiratoire Élevée pour éviter les lésions pulmonaires » (ALVÉOLES). Cet essai était un essai multicentrique prospectif, randomisé et contrôlé qui comprenait 549 patients et comparait deux groupes de patients. Les patients ont été randomisés pour recevoir une ventilation mécanique avec une PEEP inférieure ou supérieure, qui ont été définies selon différents tableaux de combinaisons prédéterminées de PEEP et de fraction d’oxygène inspiré. Le principal point final était la mortalité à 60 jours. Les paramètres secondaires comprenaient des jours sans ventilateur et des jours sans défaillance d’organe. L’essai est terminé et les résultats ont été publiés dans le numéro du 22 juillet 2004 du New England Journal of Medicine. Les résultats suggèrent que chez les patients atteints de lésions pulmonaires aiguës et de SDRA qui reçoivent une ventilation mécanique avec un objectif de volume courant de 6 ml par kilogramme de poids corporel prédit et une limite de pression de plateau inspiratoire finale de 30 centimètres d’eau, les résultats cliniques sont similaires, que des niveaux de PEEP inférieurs ou supérieurs soient utilisés.
Les chercheurs du réseau ont élaboré un plan pour un nouveau protocole visant à évaluer le cathéter artériel pulmonaire (PAC) comme outil de gestion du SDRA. La nouvelle étude a été motivée par les recommandations de l’atelier sur les résultats cliniques du cathéter artériel pulmonaire de la FDA / NIH organisé en août 1997 en réponse aux préoccupations de la communauté médicale concernant les avantages cliniques et l’innocuité du PACS. Le nouveau protocole de l’essai de traitement des fluides et des cathéters (FACTT) est une conception factorielle deux par deux comparant les patients recevant un PAC ou un cathéter veineux central (CVC) avec l’une des deux stratégies de gestion des fluides (conservatrice contre libérale). L’essai randomisé multicentrique est conçu pour inclure 1 000 patients. Le principal point final est la mortalité à 60 jours. Les paramètres secondaires comprennent les jours sans ventilateur et les jours sans défaillance des organes. Voir NCT00281268 pour plus d’informations sur cette étude.
Albutérol versus Placebo dans l’étude sur les lésions pulmonaires aiguës (ALTA): L’étude de phase II / III testera la sécurité et l’efficacité du traitement par agoniste adrénergique bêta-2 en aérosol (sulfate d’albutérol) pour réduire la mortalité chez les patients atteints de lésions pulmonaires aiguës. En phase II, l’innocuité de l’albutérol à la dose de 5 mg sera comparée à une solution saline chez environ 100 patients. La dose sera réduite à 2.5 mg si les patients dépassent les limites de fréquence cardiaque définies. Par conséquent, un essai randomisé en double aveugle contrôlé par placebo de phase III sur environ 1 000 patients comparera la mortalité de 60 jours et les jours sans ventilateur au jour 28 entre la dose sûre d’albutérol établie en phase II et la solution saline placebo.
De nouveaux efforts ont été entrepris pour augmenter la collecte d’échantillons et utiliser le matériel de patients collecté pour étudier les mécanismes de la pathogenèse du SDRA. En plus des études d’hypothèses liées aux cytokines et aux médiateurs inflammatoires, le Réseau se prépare à collecter des échantillons pour de futures études sur les déterminants génétiques du SDRA. Le réseau ARDSNet a été prolongé jusqu’en septembre 2012 pour poursuivre les essais cliniques.