Résumé

Le syndrome d’activation des macrophages (MAS) est une complication potentiellement mortelle de la maladie de Still à l’âge adulte (maladie de Still). Alors qu’un nombre croissant de preuves soutiennent le blocage de l’interleukine-1 (IL-1) en tant que traitement prometteur de la maladie de Still, la question de savoir s’il s’agit d’un traitement thérapeutique de la MAS associée à la maladie de Still reste incertaine. Nous rapportons un homme caucasien de 34 ans avec des antécédents d’arthrite séronégative sensible au blocage du TNF pendant une décennie qui a présenté un début brusque de fièvre, de sérosite, de bicytopénie, de splénomégalie, d’hépatite et de coagulation intravasculaire disséminée. Une hyperferritinémie frappante a été notée sans signe d’infection, de malignité ou d’hémophagocytose lors d’une biopsie de la moelle osseuse. Les cellules NK étaient indétectables dans le sang périphérique, tandis que le récepteur soluble de l’IL-2 était élevé. Sa maladie multiorganique s’est résolue en association avec la thérapie par pouls à la méthylprednisolone, l’Anakinra et une évolution décroissante de la prednisone. Ce cas renforce l’idée que la maladie de Still est intrinsèquement prête à manifester la MAS comme l’un des phénotypes cliniques en mettant en lumière le rôle de l’IL-1 sous-jacent à la fois à la maladie de Still et à la MAS apparentée.

1. Introduction

La lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) englobe un spectre de processus pathologiques caractérisés par l’accumulation de cellules mononucléées bien différenciées avec un phénotype macrophage présentant une activité hémophagocytaire. Il se présente cliniquement avec un syndrome d’activation immunitaire excessive qui aboutit souvent à une maladie multiorganique potentiellement mortelle caractérisée par de la fièvre, une pancytopénie, une splénomégalie, une hépatite, une encéphalopathie et une coagulopathie. La HLH est classée en HLH primaire (familiale) ou secondaire, en fonction de la présence ou de l’absence de carence homozygote en protéines de la voie cytolytique. Plus précisément, la HLH qui survient chez un patient présentant une arthrite juvénile idiopathique d’apparition systémique (AJIS), une maladie de Still ou d’autres maladies rhumatismales est appelée syndrome d’activation des macrophages (MAS). Cependant, les poussées de ces maladies rhumatismales et des MAS sont largement indiscernables sur la base des motifs cliniques et de laboratoire, ce qui pose un défi diagnostique important aux cliniciens. À cet égard, en plus du risque de 10% de développer une MAS manifeste dans le cadre de l’AJIS, 30 à 40% des patients atteints d’aJIS peuvent présenter une MAS subclinique pendant une poussée de maladie pouvant éventuellement aboutir à une MAS manifeste. Ces observations peuvent permettre de spéculer que l’AJIS et la maladie de Still sont intrinsèquement programmées pour manifester la MAS dans une partie substantielle des cas. Néanmoins, il n’est pas clair si l’approche thérapeutique de la maladie de Still est applicable à la MAS secondaire à la maladie de Still ou à un traitement spécifique à la HLH, tel que le protocole HLH-94 ou HLH-2004, devrait être utilisé en fonction de la gravité de la maladie. À titre d’exemple, bien que le blocage de l’IL-1 ait attiré beaucoup d’attention en tant que traitement prometteur de la maladie de Still, on ne sait pas s’il s’agit également d’un traitement efficace de la MAS associée à la maladie de Still, car seuls quelques cas de ce type ont été rapportés à ce jour. Nous rapportons ici un homme de 34 ans qui a développé une MAS dans le cadre de la maladie de Still qui a été traitée avec succès avec Anakinra sans protocole spécifique à la HLH, solidifiant le concept susmentionné selon lequel la MAS peut être l’un des phénotypes cliniques intrinsèquement programmés de la maladie de Still.

2. Présentation du cas

Un homme de race blanche de 34 ans a été admis à notre hôpital pour des antécédents de maladie multisystémique de deux semaines caractérisée par de la fièvre, des douleurs thoraciques non sexuellement transmissibles, des douleurs abdominales, une maladie hépatique sévère, une thrombocytopénie et une coagulopathie.

Le patient était dans son état de santé habituel jusqu’à deux semaines avant l’admission, lorsqu’il a heurté un cerf lors d’un accident de moto et a subi des fractures des sinus et des côtes. À la suite de l’accident, il a développé une fièvre aggravante, des sueurs nocturnes, un malaise, une myalgie diffuse, des douleurs thoraciques non urgentes et des douleurs abdominales.

Il souffre depuis une décennie d’arthrite inflammatoire séronégative affectant les petites et les grandes articulations dans une distribution symétrique. Son arthrite avait été en rémission en association avec l’étanercept 50 mg par semaine prescrit par un rhumatologue externe, qui a été interrompue trois ans avant cette présentation car il avait développé une vision floue, une perturbation de la démarche et une paresthésie dans les membres inférieurs distaux. Ces symptômes se sont résolus à l’arrêt de l’étanercept et ont donc été attribués à l’étanercept. Depuis lors, il a été traité avec de l’hydroxychloroquine 200 mg PO par jour. Alors que le patient ne se souvenait pas d’une poussée majeure d’arthrite avant la présentation actuelle, il souffrait d’arthralgie persistante légère à modérée. Ses symptômes arthritiques s’accompagnent souvent de fièvre, de maux de gorge, de pleurésie et d’éruptions érythémateuses évanescentes. Son grand-père maternel et sa tante souffraient de polyarthrite rhumatoïde. Sa grand-mère paternelle avait une myasthénie grave. Outre le contact avec un cerf lors de l’accident, il a nié l’exposition aux animaux ou le contact avec des malades.

À l’examen, le patient était en détresse modérée. La température était de 39,8 ° C, la pression artérielle était de 130/79 mm Hg, le pouls était de 94 battements par minute et la saturation en oxygène était de 98% alors qu’il respirait de l’air ambiant. Les conjonctives étaient pâles et ictériques. Les ganglions lymphatiques superficiels n’étaient pas palpables. Les bruits respiratoires ont été diminués dans les 1/3 inférieurs bilatéraux des poumons. Il n’y avait pas de frottements péricardiques. L’abdomen était diffus et l’extrémité de la rate était palpable. Une éruption maculaire érythémateuse blanchissante a été notée sur l’épaule droite. Il n’y avait pas de synovite. Le reste de l’examen n’était pas remarquable.

Les études en laboratoire ont montré un nombre de leucocytes à 14 900 / µL (plage de référence: 4 000-10 000 / µL; la plage de référence est indiquée entre parenthèses dans les études de laboratoire suivantes), les neutrophiles 12 900 / µL (1 800-7 000 / µL), l’hémoglobine 11.4 g / DL (13,5-18 g / dL), plaquettes 21 000 /µL (150 000 –400 000 /µL) et vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR) à 103 mm / h (0-15 mm/ h). Son hémoglobine a ensuite chuté et a atteint son nadir de 8,3 g / dL le 3ème jour d’hôpital. Les chimies ont montré une créatinine sérique à 0,7 mg / dL (0,5–1,2 mg / dL), une lactate déshydrogénase 441 U / L (112-225 U / L), une aspartate aminotransférase 306 U /L (< 38 U / L), une alanine aminotransférase 343 U /L (< 41 U / L), phosphatase alcaline 117 U /L (40-129 U /L), albumine 2,9 g / DL (3,4–4,8 g / dL), bilirubine totale 3.8 mg / dL (0,1-1,0 mg / dL) et bilirubine directe 2,9 mg / dL (0-0,3 mg / dL). La ferritine était nettement élevée à 4542 ng/mL (30-400 ng/mL). Le triglycéride était de 125 mg / dL (< 200 mg/dL). Les études de coagulation ont montré une PT-INR à 1,61, une PT 20,0 secondes (12,5–14,9 secondes), une aPTT 78,5 secondes (24,6–33,4 secondes), un D-dimère 13,02 µg / mL (< 0,50 µg / mL) et du fibrinogène 534 mg / dL (190-450 mg / dL), ce qui a donné une score de coagulation intravasculaire disséminée (CID) à 6, compatible avec la CID manifeste. L’analyse d’urine n’a pas indiqué d’infection. La tomodensitométrie a montré un épanchement pleural bilatéral, une splénomégalie légère et une petite quantité d’ascite. Le patient a commencé à recevoir de la pipéracilline / tazobactame 3,375 grammes IV toutes les 8 heures et de la vancomycine 1 gramme IV toutes les 12 heures ainsi que de l’hydrocortisone intraveineuse 100 mg toutes les 8 heures. Compte tenu de la thrombocytopénie et de la maladie hépatique sévère dans le cadre d’une exposition potentielle aux tiques, un traitement empirique par la doxycycline 100 mg IV toutes les 12 heures a été poursuivi. Deux séries d’hémocultures négatives et un échocardiogramme transthoracique banal ont exclu l’endocardite. L’antigène histoplasmique urinaire n’a pas été détecté. Le frottis périphérique n’a pas montré de morules intracytoplasmiques. Les sérologies d’E. chaffeensis et de R. rickettsii étaient négatives, tout comme celles de l’hépatite B, de l’hépatite C et du VIH. La biopsie de la moelle osseuse n’a pas révélé de signes d’hémophagocytose ou de malignité hématologique. ANA était positive à la dilution 1/1250 (motif moucheté) tandis que les anticorps ADN double brin, Smith, Ro, La et RNP étaient négatifs. C3 et C4 étaient respectivement de 73 mg / DL (90-180 mg / dL) et de 7 mg / DL (10-40 mg / dL). Lupus anticoagulant was detected based on hexagonal phase phospholipid dilution assay and dilute russell viper venom time, as were Cardiolipin IgG 30 GPL (0–14 GPL), Cardiolipin IgM 128 MPL (0–12 MPL), Cardiolipin IgA 133 APL (0–11 APL), Beta-2 Glycoprotein IgM > 150 SMU (<20 SMU), and Beta-2 Glycoprotein IgA 54 SAU (<20 SAU). Nonetheless, there was no evidence of thromboembolic disease on CT of chest/abdomen/pelvis, and peripheral blood smear did not show microangiopathic picture. L’anticorps cytoplasmique antineutrophile était négatif, tout comme le facteur rhumatoïde, l’anticorps citrulliné cyclique et la cryoglobuline. Le patient a été diagnostiqué collectivement avec la maladie de Still présentant une sérosite, une hépatite et une CID et a commencé à prendre de la méthylprednisolone par voie intraveineuse 1 gramme par jour pendant 3 jours ainsi que de l’Anakinra 100 mg par jour. Son état général s’est considérablement amélioré et il a obtenu son congé le 9e jour d’hôpital sous Anakinra et une évolution décroissante de la prednisone. Après sa sortie, des cellules tueuses naturelles (NK) auraient été indétectables dans son sang périphérique. Un échantillon de sang pour le récepteur soluble de l’IL-2 a été envoyé le 5ème jour d’hôpital, qui a été légèrement élevé à 1598 unités / mL (45-1105 unités / mL). En conséquence, il a satisfait à 5 des 8 critères de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH); fièvre, splénomégalie, bicytopénie, hyperferritinémie et absence de cellule NK. Quoi qu’il en soit, la bicytopénie, la maladie du foie et la coagulopathie se sont résolues en deux mois sans traitement spécifique à la HLH. L’augmentation de la ferritine et de la VS s’est significativement améliorée en 6 semaines à 192 ng / mL et 24 mm / h, respectivement. Au cours de l’effilage des stéroïdes, le patient a développé une poussée de polyarthrite. En tant que tel, du méthotrexate a été ajouté et lui a permis de réduire la prednisone. Cependant, il s’est par la suite auto-arrêté Anakinra et a commencé à développer des poussées récurrentes d’arthrite. Comme il ne souhaitait pas reprendre l’auto-injection d’Anakinra, le méthotrexate a été remplacé par le mycophénolate mofétil. Depuis lors, le patient est resté bien sans poussée majeure d’arthrite.

3. Discussion

Lorsque nous avons évalué ce patient pour la première fois, la septicémie est notre principale préoccupation et le patient a reçu des antibiotiques empiriques en conséquence. En effet, la septicémie et la MAS sont souvent indiscernables selon les motifs cliniques. De plus, la fièvre, la thrombocytopénie et l’hépatite suscitaient une inquiétude pour les maladies transmises par les tiques, en particulier l’ehrlichiose, compte tenu de son exposition potentielle, et à ce titre, il a reçu de la doxycycline empirique. Néanmoins, un vaste travail sur les maladies infectieuses n’était pas révélateur, y compris des hémocultures, un échocardiogramme, un frottis de sang périphérique et des sérologies pour E. chaffeensis et R. rickettsia. De plus, l’état clinique global du patient s’est amélioré en association avec l’immunosuppression, rendant l’étiologie infectieuse peu probable.

Une fois que la maladie infectieuse a été exclue, une poussée de la maladie de Still a été notre principal diagnostic différentiel compte tenu de la maladie préexistante caractérisée par de la fièvre, des maux de gorge, de l’arthrite séronégative et des éruptions évanescentes ainsi que la leucocytose, la sérosite, l’hépatite et la coagulopathie sur la présentation actuelle. Il s’est avéré plus tard avoir des cellules NK indétectables et un récepteur IL-2 soluble élevé et remplissait ainsi les 5 critères sur 8 pour la HLH: fièvre, splénomégalie, bicytopénie, hyperferritinémie et absence de cellules NK. La leucocytose reflétait probablement une poussée concomitante de la maladie de Still et rendait le LED moins probable malgré les résultats sérologiques décrits ci-dessous. Notre patient n’avait pas d’hépatomégalie ou de lymphadénopathie, qui sont relativement courantes, mais pas nécessairement présentes dans la MAS, et les critères HLH-2004 ne reposent pas sur ces caractéristiques. De même, l’hémophagocytose n’a pas été observée dans la moelle osseuse; cependant, il est important de garder à l’esprit que l’image hémophagocytaire n’a été notée que chez 70% des patients dans une série de cas rétrospective récente. En effet, le diagnostic de HLH ne nécessite pas nécessairement la présence d’une hémophagocytose dans la moelle osseuse. Un défi majeur dans le diagnostic de la MAS chez les patients adultes atteints de maladie rhumatismale est l’absence de critères de classification définitifs dans cette population spécifique. À cet égard, il reste à déterminer si les critères de HLH-2004 peuvent être extrapolés aux MAS. Notre cas répondait aux derniers critères de classification des MAS proposés par Ravelli et al. et Kostik et coll. ; cependant, il est important de garder à l’esprit que ces critères ont été développés pour la population pédiatrique, c’est-à-dire l’AJIS, mais pas pour la maladie de Still à l’âge adulte.

Il y avait des caractéristiques sérologiques rappelant le LED, y compris ANA, APLA et hypocomplémentémie. Cependant, la constellation des caractéristiques cliniques antérieures à la présentation actuelle, y compris la fièvre, le mal de gorge et l’éruption érythémateuse évanescente, ainsi que la leucocytose neutrophile indiqueraient plutôt la maladie de Still que LE LED. En ce qui concerne les résultats sérologiques, il est important de garder à l’esprit que les agents bloquant le TNF induisent une grande variété d’auto-anticorps, y compris l’ANA et l’APLA. De plus, une série de cas anecdotiques a signalé une incidence élevée d’APLA dans la maladie de Still. Compte tenu de la gravité de la maladie multiorganique, le syndrome catastrophique des antiphospholipides était un diagnostic différentiel important. Cependant, il n’y avait aucune preuve de maladie thromboembolique sur le CT-poitrine / abdomen / bassin, et son frottis de sang périphérique ne montrait pas d’image microangiopathique. Alors qu’il était atteint d’hypocomplémentémie, il n’y avait aucune preuve de pathologie liée au complexe immunitaire telle que la glomérulonéphrite, ce qui, associé à la gravité de l’hépatite, nous a amenés à penser que l’hypocomplémentémie reflétait probablement une production réduite du complément dans le cadre d’une maladie du foie.

Son arthrite avait été en rémission sous étanercept et des essais en ouvert antérieurs suggèrent l’efficacité d’un traitement bloquant le TNF dans la maladie de Still. De plus, sa maladie multiorganique s’est résolue sous stéroïdes et Anakinra sans traitement spécifique à la HLH. Nous concluons collectivement que les manifestations complètes de la maladie de Still avaient été partiellement masquées par un traitement antérieur bloquant le TNF et que l’arrêt de l’agent bloquant le TNF et l’événement catastrophique, c’est-à-dire un accident de moto, ont probablement révélé une poussée de la maladie de Still culminant en MAS.

Le paradigme original de la HLH primaire par rapport à la HLH secondaire a récemment été remis en question car un nombre croissant de preuves indiquent le chevauchement des antécédents génétiques entre la MAS et la HLH familiale. Néanmoins, il est bien admis qu’il existe certaines conditions médicales qui prédisposent un patient à l’HLH, y compris l’infection, la malignité lymphoïde et les maladies rhumatismales, en particulier l’aJIS et la maladie de Still. Il est plausible que la thérapie spécifique au déclencheur ou spécifique à la maladie sous-jacente soit la composante la plus essentielle du traitement et évite la nécessité d’un protocole dirigé par HLH, tel que HLH-94 ou HLH-2004, dans la majorité des cas de cette catégorie de HLH. Cependant, une telle hypothèse n’a pas été examinée rigoureusement à ce jour, ce qui rend obscure l’approche thérapeutique optimale de la MAS. En ce qui concerne la MAS dans le cadre de la maladie de Still, un traitement réussi par immunoglobuline intraveineuse, méthotrexate, cyclosporine ou cyclophosphamide avec / sans stéroïde a été rapporté dans des séries de cas anecdotiques. Cependant, la plupart de ces médicaments sont immunosuppresseurs à l’échelle mondiale et leurs effets hors cible entraînent une morbidité et une mortalité importantes chez une grande partie des patients. Par conséquent, il a été un besoin non satisfait de définir avec précision les mécanismes de la maladie et de développer des thérapies spécifiques à la cible peu toxiques dans le traitement de la maladie de Still et des MAS connexes. Le sérum de patients atteints d’aJIS a induit la transcription de l’IL-1 dans les cellules mononucléées du sang périphérique. Un nombre croissant de preuves met en lumière le rôle de premier plan de l’IL-1 en tant que moteur de l’aJIS ainsi que de la maladie de Still. De plus, l’application réussie du blocage de la signalisation de l’IL-1, tel que l’Anakinra, a été de plus en plus signalée chez les personnes ayant une MAS secondaire à l’aJIS. Dans HLH, les gènes associés à la voie de signalisation de l’IL-1 sont régulés à la hausse. Néanmoins, le rôle précis de l’IL-1 dans la pathogenèse de la MAS est resté flou. L’AJIS et la maladie de Still partagent de nombreuses caractéristiques cliniques, de laboratoire et immunopathologiques et se distinguent uniquement en fonction de l’âge d’apparition. Cependant, à notre connaissance, un traitement efficace par blocage de l’IL-1 n’a été rapporté que dans trois cas de MAS dans le cadre de la maladie de Still à l’âge adulte. Notre patient a reçu Anakinra en même temps que des stéroïdes à forte dose. En tant que tel, on peut soutenir que son amélioration clinique aurait pu être attribuée à la combinaison des deux médicaments ou des stéroïdes. Cependant, nous tenons à souligner qu’il a souffert d’une poussée d’arthrite récurrente une fois qu’il a auto-arrêté Anakinra. Ainsi, nous raisonnons que l’IL-1 jouait probablement un rôle important dans sa maladie. Enfin, il est plausible que certains patients atteints de MAS puissent bénéficier d’un traitement dirigé par HLH par opposition au blocage de l’IL-1, même dans le cadre de la maladie de Still. Pour identifier précisément ces patients, nous devons attendre de futures études qui élucideront des biomarqueurs indicatifs d’une cascade de signalisation de l’IL-1 régulée à la hausse dans cette population ainsi que la corrélation de ces biomarqueurs avec la réponse clinique au blocage de l’IL-1.

En résumé, notre cas souligne non seulement à nouveau le rôle critique de l’IL-1 dans la pathogenèse de la maladie de Still, mais ajoute également des preuves supplémentaires à l’idée que la MAS est un attribut inhérent de la maladie de Still en démontrant que les deux maladies partagent probablement une voie inflammatoire entraînée par l’IL-1 en tant que mécanisme commun de la maladie.

Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts concurrents.