PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le bromure d’Aclidinium est un agent antimuscarinique à action prolongée, souvent appelé anticholinergique. Il a une affinité similaire àles sous-types de récepteurs muscariniques M1 à M5. Dans les voies respiratoires, il présente des effets pharmacologiques par inhibition du récepteur M3 au niveau du muscle lisse conduisant à la bronchodilatation. La nature compétitive et réversible de l’antagonisme a été démontrée avec des récepteurs d’origine humaine et animale et un organe isolé preparations.In dans les études précliniques in vitro et in vivo, la prévention des effets de la bronchoconstriction induits par l’acétylcholine était dose-dépendante et a duré plus de 24 heures.La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. La bronchodilatation suivantel’inhalation de bromure d’aclidinium est principalement un effet spécifique au site.

Pharmacodynamique

Effets cardiovasculaires

Dans une étude QT approfondie, 200 mcg et 800 mcg de TUDORZAPRESSAIR ont été administrés à des volontaires sains une fois par jour pendant 3 jours; aucun effet sur la prolongation de l’intervalle QT n’a été observé en utilisant des méthodes de correction du taux cardiaque QTcF.

De plus, l’effet de TUDORZA PRESSAIR sur le rythme cardiaque a été évalué chez 336 patients atteints de BPCO, 164 patients ont reçu 400 mcg d’aclidiniumbromide deux fois par jour et 172 patients ont reçu un placebo, en utilisant une surveillance de 24 heures par jour. Aucun effet cliniquement significatif sur le rythme cardiaque n’a été observé.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité absolue du bromure d’aclidinium est d’environ 6% chez des volontaires sains. Après une inhalation orale deux fois par jouradministration de 400 mcg de bromure d’aclidinium chez des sujets sains, des concentrations plasmatiques maximales de steadystate ont été observées dans les 10 minutes suivant l’inhalation.

Distribution

Le bromure d’aclidinium présente un volume de distribution d’environ 300 L après administration intraveineuse de 400 mcg chez l’homme.

Métabolisme

Des études cliniques de pharmacocinétique, y compris une étude de massbalance, indiquent que la voie principale du métabolisme de l’aclidiniumbromure est l’hydrolyse, qui se produit à la fois chimiquement et enzymatiquement par les estérases.Le bromure d’aclidinium est rapidement et largement hydrolysé en ses dérivés d’alcool et d’acide dithiénylglycolique, qui ne se lient pas aux récepteurs muscariniques et qui sont dévoidof activité pharmacologique.

Par conséquent, en raison des faibles concentrations plasmatiques atteintes aux doses cliniquement pertinentes, le bromure d’aclidinium et ses métabolites ne sont pas susceptibles de modifier la disposition des médicaments métabolisés par les enzymes du cyp450 humain.

Élimination

La clairance totale a été d’environ 170 L/h après une dose intraveineuse de bromure d’aclidinium chez de jeunes volontaires sains avec une variabilité interintérieure de 36 %. Le bromure de radiolabélédaclidinium administré par voie intraveineuse a été administré à des volontaires sains et a été largement métabolisé avec 1% excrété sous forme d’aclidinium inchangé. Environ 54% à 65% de la radioactivité a été excrétée dans l’urine et 20% à 33% de la dose a été excrétée dans les fèces. Les résultats combinés indiquent que la quasi-totalité de la dose de bromure d’aclidinium a été éliminée par hydrolyse. Après inhalation de poudre sèche, l’excrétion urinaire d’aclidinium est d’environ 0,09% de la dose et la demi-vie efficace estimée est de 5 à 8 heures.

Interactions médicamenteuses

Aucune étude formelle d’interactions médicamenteuses n’a été réalisée. Des études Invitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le bromure d’aclidinium et ses principaux métabolites n’inhibent pas les CYP450, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ou 4A9/11 à des concentrations jusqu’à 1 000 fois supérieures à la concentration maximale de plasma qui devrait être atteinte au dosage thérapeutique. Par conséquent, il est peu probable que le bromure d’aclidinium provoque des interactions médicamenteuses liées au CYP450.

Populations spécifiques

Patients âgés

Le profil pharmacocinétique du bromure d’aclidinium et de ses principaux métabolites a été évalué chez 12 patients âgés atteints de BPCO (âgés de 70 ans ou plus) par rapport à une cohorte plus jeune de 12 patients atteints de BPCO (40-59 ans) recevant 400 mcg de bromure d’aclidinium une fois par jour pendant 3 jours via inhalation.No des différences cliniquement significatives dans l’exposition systémique (ASC et Cmax) ont été observées lorsque les deux groupes ont été comparés. Aucun ajustement posologique n’est nécessairedans les patients âgés.

Insuffisance rénale

L’impact de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du bromure d’aclidinium a été étudié chez 18 sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L’exposition systémique (ASC et Cmax) au bromure d’aclidinium et à ses principaux métabolites après des doses uniques de bromure d’aclidinium de 400 mcg a été similaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale par rapport à 6 sujets témoins sains appariés. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bromure d’aclidinium n’ont pas été étudiés. Cependant, l’insuffisance hépatique n’est pas censée avoir une influence significative sur la pharmacocinétique du bromure d’aclidinium, car il est principalement métabolisé par hydrolyse chimique et enzymatique en produits qui ne se lient pas aux récepteurs muscariniques.

Études cliniques

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Le programme de développement clinique de TUDORZA PRESSAIR comprenait un essai à dosage variable (Essai A) pour la sélection de la dose nominale et trois essais cliniques sur la fonction pulmonaire (Essais B, C et D). Deux essais supplémentaires sur la fonction pulmonaire (essais E et F) du bromure d’aclidinium seul et en association avec un produit à dose fixe ont également fourni des informations sur l’effet deTUDORZA PRESSAIR sur le score total du Questionnaire respiratoire de St. George (SGRQ) par rapport au placebo. Une étude à long terme allant jusqu’à 3 ans (Essai G) a évalué l’effet de TUDORZA PRESSAIR sur les événements cardiovasculaires indésirables majeurs et sur les exacerbations de la BPCO.

Essai à dosage variable

L’essai A (NCT01120093) était un essai croisé randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et contrôlé par l’activité, avec des périodes de traitement de 7 jours séparées par des périodes de lavage de 5 jours. L’essai A a inclus 79 patients ayant reçu un diagnostic clinique de BPCO âgés de 40 ans ou plus, ayant des antécédents de tabagisme d’au moins 10 années-pack, présentant un volume expiratoire forcé en une seconde (VEMS) d’au moins 30% et inférieur à 80% de la valeur normale prévue, et un rapport du VEMS sur la capacité vitale forcée (VEMS/CVF) inférieur à 0,7. L’essai A incluait des doses de TUDORZA PRESSAIR de 400 mcg, 200 mcg et 100 mcg deux fois par jour, un contrôle actif au formotérol et un placebo. L’essai A a démontré que l’effet sur le VEF1 de trough et le VEF1 en série chez les patients traités par TUDORZA PRESSAIR 100 mcg deux fois par jour et 200 mcg deux fois par jour était plus faible que chez les patients traités par TUDORZA PRESSAIR 400 mcg deux fois par jour (figure 1).

Figure 1: Changement par rapport à la valeur initiale du VEVE1 Au fil du temps (avant et après l’administration du médicament à l’étude) à la semaine 1 de l’essai A

Essais de confirmation

Les essais B (NCT00891462), C (NCT01045161) et D (NCT01001494) étaient trois essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo chez des patients atteints de DPOP. Les essais B et C duraient 3 mois et l’essai D durait 6 mois d’induration. Ces essais ont inclus 1 276 patients qui avaient un diagnostic clinique de DPOP, y compris une bronchite chronique et un emphysème, étaient âgés de 40 ans ou plus, avaient des antécédents de tabagisme d’au moins 10 années-paquet, avaient un VEMS d’au moins 30% et moins de 80% de la valeur normale prévue, et un rapport VEMS / CVF demoins de 0,7; 59% étaient des hommes et 93% étaient de race blanche.

Ces essais cliniques ont évalué TUDORZA PRESSAIR 400 mcgtwice par jour (636 patients) et un placebo (640 patients). TUDORZA PRESSAIR 400 mcgresultait une bronchodilatation statistiquement significativement plus importante, mesurée par un changement par rapport à l’inclusion dans le VEVE1 avant la dose du matin à 12 semaines (le principal point d’efficacité) par rapport au placebo dans les trois essais (tableau 2).

Tableau 2:Variation par rapport à la valeur initiale du VEF1 (L) creux à la semaine 12

Des évaluations spirométriques en série ont été effectuées tout au long de la journée chez un sous-ensemble de patients des trois essais. Les valeurs FEV1 en série sur 12 heures pour l’un des essais de 3 mois (Essai B) sont affichées en figure 2. Les résultats des deux autres essais contrôlés par placebo étaient similaires à ceux de l’essai B.

L’amélioration de la fonction pulmonaire a été maintenue pendant 12 heures après une dose unique et a été constante sur la période de traitement de 3 ou 6 mois.

Figure 2: VEVE1 moyen Dans le temps (avant et après l’administration du médicament à l’étude) au jour 1 et à la semaine 12 chez un sous-ensemble de patientsparticipant à la Sous-étude de spirométrie en série de 12 heures pour l’essai B (une étude contrôlée par Placebo de 3 mois)

Les améliorations maximales moyennes du VEMS pour la pression de TUDORZA par rapport à l’inclusion ont été évaluées chez tous les patients des essais B, C et D après la première dose au jour 1 et étaient similaires à la semaine 12. Dans les essais B et D, mais pas dans l’essai C, les patients traités par TUDORZA PRESSAIR ont utilisé moins d’albutérol de secours quotidien pendant l’essai que les patients traités par placebo.

Les essais E (NCT01437397) et F (NCT01462942) ont été deux essais randomisés, en double aveugle, contrôlés sur place, d’un produit combiné à dose fixe contenant de l’aclidiniumbromure et de ses composants comparés au placebo chez des patients atteints de MPOC, y compris de bronchite chronique et d’emphysème.Les essais E et F ont duré 6 mois. Ces essais ont inclus 3421 patientsqui avaient un diagnostic clinique de BPCO, étaient âgés de 40 ans ou plus, avaient une histoire de tabagisme d’au moins 10 ans, avaient un VEMS d’au moins 30% et moins de 80%, et un ratio VEMS / CVF inférieur à 0,7; 60,5% étaient des hommes, 94,1% étaient des caucasiens.

Essai d’innocuité Et d’efficacité À Long Terme D’une durée maximale de 3 ans

L’essai G (NCT01966107) était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo d’une durée maximale de 36 mois qui a évalué l’effet deTUDORZA PRESSAIR sur les événements cardiovasculaires indésirables majeurs et les exacerbations de la BPCO chez les patients atteints de BPCO modérée à très sévère avec et sans antécédents d’exacerbations de la BPCO.

L’essai a inclus 3630 patients atteints de BPCO, y compris une bronchite chronique et un emphysème, âgés de 40 à 91 ans, dont 58,7% étaient âgés d’une femme et 90,7 % étaient caucasiens, avec un VEMS post-bronchodilatateur moyen de 47,9 % de la valeur prédéterminée. Tous les patients avaient des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire et / ou de facteurs de risque cardiovasculaires importants. Tous les patients avaientpoc modérée à très sévère. 60,1 % des patients ont présenté au moins une exacerbation modérée ou sévère de la BPCO au cours des 12 derniers mois suivant la visite de dépistage, et 39,9 % n’avaient aucun antécédent d’exacerbation modérée ou sévère de la BPCO au cours des 12 derniers mois.

Le critère principal d’innocuité était le moment où un événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE) s’est produit pour la première fois, défini comme l’un des événements évalués suivants: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal (IM) ou accident vasculaire cérébral ischémique non mortel. L’étude a été conçue pour exclure une marge de risque pré-spécifiée de 1,8 pour le rapport de risque de MACE.

Les résultats de l’essai G, y compris chaque événement composant du paramètre composite principal, sont présentés dans le tableau 3. La proportion de patients présentant au moins un MACE était de 3,9% dans le groupe TUDORZA PRESSAIR contre 4,2% dans le groupe placebo. Le taux d’incidence de MACE était de 2,4 pour 100 années-patients sous TUDORZA PRESSAIR contre 2,8 pour 100 années-patients sous placebo. Le rapport de risque estimé de MASSE associé à TUDORZA PRESSAIR par rapport à toplacebo était de 0,89 avec un intervalle de confiance à 95 % de (0,64, 1,23). La limite supérieure de cet intervalle de confiance, 1,23, excluait une marge de risque supérieure à 1,8. TUDORZA PRESSAIR n’était pas inférieur au placebo pour le risque d’événements indésirables cardiovasculaires majeurs.

Tableau 3:Analyse primaire des Événements adversecardiovasculaires majeurs évalués (MACE)

La probabilité d’événement cumulatif basée sur Kaplan-Meier est présentée dans la figure 3 pour le temps écoulé avant la première occurrence du paramètre MACÉcomposite primaire par bras de traitement.

Figure 3: Estimated Cumulative Incidence of First MACE

Exacerbations

Trial G also evaluated the effect of TUDORZA PRESSAIR 400mcg BID on COPD exacerbations. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux d’exacerbations modérées à sévères au cours de la première année de traitement, défini commel’aggravation des symptômes de la MPOC (dyspnée, toux, expectorations) pendant au moins 2 jours consécutifs nécessitant un traitement antibiotique et / ou des corticostéroïdes systémiques ou entraînant une hospitalisation ou entraînant la mort. Au total, 54,3% des patients de l’Intra G ont terminé la première année de traitement, et 9,8% des patients ont été traités moins de 12 mois en raison de la fermeture de l’étude. TUDORZA PRESSAIR a démontré une réduction astatistiquement significative du taux d’exacerbations modérées à sévères à l’étude au cours de la première année de 17% par rapport au placebo (rapport de taux de 0,83; IC à 95% de 0,73 à 0,94; p = 0,003). TUDORZA PRESSAIR a également démontré une réduction astatistiquement significative du taux d’hospitalisations à l’étude en raison d’une exacerbation de la BPCO au cours de la première année de 28% par rapport au placebo (RR0,72; IC à 95% de 0,55 à 0,95; p = 0,02).

Figure 4: Durée de la première COPDexacerbation modérée ou sévère (jours), analyse à l’étude, tracé de Kaplan-Meier (Ensemble d’analyse complet)

p – valeur à comparer Aclidinium 400 mcg versus Placebois d’après le test de rang Log stratifié par la gravité de la BPCO de base et le statut de tabagisme est p = 0,004.

Les courbes de Kaplan-Meier indiquent que le délai avant la première étude d’une exacerbation modérée ou sévère de la BPCO a été retardé dans le groupe aclidinium 400mcg par rapport au groupe placebo (voir Figure 4). Les patients du groupe bromure d’aclidinium 400 mcg ont présenté une réduction relative de 15% du risque d’anexacerbation (HR 0,85; IC à 95%, p = 0,004).