a sideroblasztos anémiák az öröklött és szerzett rendellenességek heterogén csoportja, amelyet különböző súlyosságú vérszegénység és gyűrűs sideroblasztok jelenléte jellemez a csontvelőben.1

gyűrűs szideroblasztok

A gyűrűs szideroblasztok erythroblasztok, amelyekben a porosz kék festés (Perls-reakció) által vizualizált vasterhelésű mitokondriumok kék szemcsék perinukleáris gyűrűjeként jelennek meg (1D és 2C ábra). A Mielodiszplasztikus szindróma morfológiájával foglalkozó nemzetközi munkacsoport (IWGM-MDS) azt javasolta, hogy a gyűrűs sideroblasztokat erythroblasztokként definiálják, amelyekben legalább öt siderotikus granulátum van, amelyek a mag kerületének legalább egyharmadát lefedik.A 2 gyűrűs sideroblasztok kizárólag kóros állapotokban találhatók meg, ezért nem szabad összetéveszteni a normál csontvelőben jelen lévő ferritin sideroblasztokkal. Ez utóbbiak normális eritroblasztok, amelyek a porosz kék festés után néhány kék szemcsét mutatnak szétszórva a citoplazmában, amelyek a hem szintéziséhez nem használt felesleges vassal töltött endoszómákat (szideroszómák) képviselik. Míg a ferritin szideroblasztok vasát a citoszolos ferritinben tárolják, amelynek alegységeit az FTH1 és az FTL gének kódolják, a gyűrűs szideroblasztok vasát a mitokondriális ferritin tárolja, amelyet az FTMT gén kódol.3 valójában a mitokondriális ferritint specifikusan kimutatják a gyűrűs sideroblasztokban, amint azt a 2D ábra szemlélteti.

A sideroblastos anémiák osztályozása

a sideroblastos anémiák mind örökletes, mind szerzett állapotokat tartalmaznak, és a fő rendellenességeket az 1.táblázat tartalmazza. Reprezentatív perifériás vér-és csontvelő-kenetek egy X-kapcsolt sideroblastos anaemiában (XLSA) szenvedő betegtől és egy gyűrűs sideroblasztokkal (rars) rendelkező refrakter anaemiában szenvedő betegtől az 1., illetve a 2. ábrán láthatók.

1.ábra.Reprezentatív perifériás vér és csontvelő kenet egy X-hez kötődő sideroblasztos vérszegénységben szenvedő betegtől. (A) perifériás vér kenet mutatja sok hipokróm és mikrocita sejtek. Május-gr (MGG), x1000. B) eritroid hyper plasia-t mutató csontvelő-kenet: az eritroblasztok kicsiek, a nukleáris kromatin rendellenes kondenzációjával és rongyos citoplazmával, rosszul meghatározott élekkel. MGG,x1000. (C) csontvelő kenet, amely hibás hemoglobinizációval rendelkező eritroblasztokat mutat (balra) és több Pappenheimer testet tartalmazó eritroblasztokat (jobbra). MGG, x1, 250. D) csontvelő kenet. Perls foltja azt mutatja, hogy a legtöbb eritroid prekurzor gyűrűs szideroblaszt, legalább öt pozitív granulátummal, amelyek a mag kerületének egyharmadát vagy annál nagyobb részét körülvevő gyűrűben vannak elhelyezve. x1, 250.

X-kapcsolt versus autoszomális recesszív veleszületett sideroblastos anémiák

az XLSA-t az eritroid-specifikus Ala-szintáz gén (ALAS2) csíravonal-mutációi okozzák. Az XLSA-val rendelkező férfiak az élet első két évtizedében jelenhetnek meg vérszegénység tüneteivel, vagy később vérszegénység és/vagy parenchymás vas túlterhelés megnyilvánulásaival.4 az XLSA fenotípusos expressziója azonban nagyon változó, 5 és alkalmi betegek, mind férfiak,mind nők, késői életet mutathatnak.6,7 megkülönböztető laboratóriumi jellemzők a hipokróm vörösvértestekkel járó mikrocita vérszegénység, a megnövekedett vörösvértest-Eloszlás szélessége és a parenchymás vas túlterhelés bizonyítéka: az XLSA meggyőző diagnózisához azonban az ALAS2 mutáció azonosítása szükséges. Az XLSA kezelése nemcsak a vérszegénység kezelését foglalja magában, hanem a vas túlterhelésének megelőzését és kezelését, a családi vizsgálatokat további veszélyeztetett egyének azonosítására és genetikai tanácsadásra.1 Az XLSA-ban szenvedő betegek többsége bizonyos mértékig reagál a piridoxinra, és a vas túlterheltségben szenvedő betegek biztonságosan áteshetnek enyhe flebotómiás programokon piridoxin-kiegészítés mellett.

a sideroblasztos anémia egyéb örökletes formáival érintett betegek nem reagálnak a piridoxinra, és ezeknek az autoszomális recesszív rendellenességeknek a molekuláris alapját csak a közelmúltban tisztázták. Camaschella et al.8 egy középkorú vérszegény, gyűrűs sideroblasztokkal és vas túlterheléssel rendelkező beteget vizsgáltak, akinek vérszegénységét részben visszafordították a vas kelátterápiával. Ennek a betegnek a fenotípusa hasonlított a shiraz zebrafish, egy mutáns, amely a GLRX5 gént felölelő nagy delécióból származik.9 valójában a GLRX5 szekvenálása azt mutatta, hogy a betegnek homozigóta mutációja van ennek a génnek. A GLRX5-hiány sideroblasztos vérszegénységet okoz azáltal, hogy kifejezetten károsítja a hem bioszintézisét és lebontja a citoszol vasat az emberi eritroblasztokban.10

1.táblázat.A veleszületett és szerzett sideroblasztikus anémiák osztályozása.

két évvel ezelőtt, Guernsey et al.11 vizsgált három kanadai család, mindegyik egy gyermek által érintett veleszületett sideroblastic vérszegénység. A rendelkezésre álló adatok nem voltak összhangban az X-hez kapcsolódó recesszív öröklődéssel, míg a családok egy helyi szubpopulációs izolátumból származtak, összhangban egy lehetséges genetikai alapító hatással. Egyetlen nukleotid polimorfizmus-alapú genomszintű vizsgálat, amelyet ezekbe a családokba tartozó egyéneknél végeztek, az SLC25A38 azonosításához vezetett, mint az ilyen típusú autoszomális recesszív piridoxin-refrakter sideroblasztikus vérszegénységért felelős mutáns gén.11 további, alas2 mutáció nélküli familiáris vagy szórványos veleszületett sideroblasztos anaemiában szenvedő betegeken végzett vizsgálatok több további biallelikus SLC25A38 mutációt mutattak. Az SLC25A38 kódolja az eritroid specifikus mitokondriális hordozó fehérjét, amely fontos a hem bioszintéziséhez eukariótákban.

2.ábra.Reprezentatív perifériás vér és csontvelő kenet egy refrakter anémiában szenvedő betegből gyűrűs sideroblasztokkal. A). Perifériás vérkenet dimorf vörösvértesteket mutat makrociták populációjával és hipokróm mikrociták populációjával. MGG,x1000. (B) csontvelő kenet, amely jelentős eritroid hiperpláziát mutat megaloblastoid tulajdonságokkal. A ritka granulocita sejtek normálisnak tűnnek. Jobb felső, késői erythroblast hibás hemoglobinizációval; jobb alsó, korai erythroblast vakuolált citoplazmával és késői erythroblast Pappenheimer testekkel. MGG,x1000. C) Perls reakciójával festett csontvelő-kenet, amely több gyűrűs sideroblasztot mutat. MGG x1,250. D) csontvelő kenet. A mitokondriális ferritint a magot körülvevő granulátumokban detektálják. Immunoalkalin foszfatáz reakció, MGG x1250.

A Mutáns SLC25A38 mint az öröklött sideroblasztos vérszegénység új okának azonosítását követően Bergmann et al.12 szisztematikusan elemezték a 60 korábban be nem jelentett, veleszületett sideroblasztos vérszegénységben szenvedő beteg kohorszát, alas2, SLC25A38, PUS1, GLRX5 és ABCB7 mutációkat keresve. Tizenkét probandának volt biallelikus mutációja az SLC25A38 – ban, míg 7-nek ALAS2 mutációi voltak, egynek pedig új homozigóta null PUS1 mutációja volt.

a folyóirat e számában Kannengiesser et al.13 jelentés 24 veleszületett sideroblasztos vérszegénységben szenvedő beteg vizsgálatáról, akiknek nem volt ALAS2 mutációja. Tizenegy különböző ősi eredetű beteg hordozott SLC25A38 mutációkat: 9 beteg homozigóta, 2 pedig összetett heterozigóta volt. Minden betegnek vérátömlesztésre volt szüksége, amely elkerülhetetlenül rendszeressé vált az élet első néhány évében. Két beteg allogén őssejt-transzplantáción esett át a vérszegénység teljes korrekciójával. Mivel az SLC25A38 mutációkhoz kapcsolódó veleszületett sideroblasztos vérszegénység klinikai lefolyása nagyon hasonlít a thalassemia majoréhoz, a konzervatív terápia magában foglalja a rendszeres vörösvérsejt-transzfúziót és a vas kelátképzést. Azonban, mint a thalassemia major esetében, az allogén őssejt-transzplantáció jelenleg az egyetlen gyógyító terápia, ezért ezt a veleszületett sideroblasztikus vérszegénységben szenvedő fiatal betegeknél figyelembe kell venni.

refrakter vérszegénység gyűrűs sideroblasztokkal

milyen következményei vannak a veleszületett sideroblasztos vérszegénység molekuláris alapjának megértésében a megszerzett formákra, azaz a gyűrűs sideroblasztokkal (RARS) és annak jelölt trombocitózissal (RARS-T) rendelkező változatának refrakter vérszegénységére?

a RARS egy myelodysplasiás szindróma, amelyet izolált vérszegénység, csak eritroid dysplasia, kevesebb mint 5% Blast, valamint 15% vagy több gyűrűs sideroblast jellemez a csontvelőben.14 a RARS természetes kórtörténetét az erythroid hyperplasia kezdeti fázisa és a hatástalan erythropoiesis jellemzi, amely általában évekig stabil, de a betegek egy részében a csontvelő-elégtelenség fázisa követhető, leukémiás blasztok későbbi megjelenésével vagy anélkül.15,16 mivel az ebben a szindrómában szenvedő betegek túlnyomó többségében nincsenek citogenetikai rendellenességek, a RARS klonális jellegét megkérdőjelezték. Az X-kromoszóma inaktivációs mintáinak néhány, nőbetegeken végzett vizsgálata azonban arra utal, hogy a RARS egy multipotens hematopoietikus őssejt klonális proliferációjából származik, amely potenciálisan myeloid és lymphoid differenciálódást eredményezhet.17

sajnos a jelölt gének egyike sem, azaz a veleszületett sideroblasztos vérszegénység különböző típusaiban mutált gének nem találtak mutációt a RAR-ban. Megjegyzendő, hogy a RARS-ban szenvedő betegek CD34 sejtjeinek sajátos génexpressziós profilja van, amelyet a mitokondriumokkal kapcsolatos gének, különösen a hem szintézisében részt vevő gének (pl. ALAS2), 18 és az ABCB7 csökkent expressziója jellemez, amely egy olyan fehérjét kódol,amely részt vesz a vas/kén klaszterek mitokondriumokból a citoplazmába történő szállításában.19 ezenkívül a RARS-t a mitokondriális ferritin (2D ábra) túlzott expressziója jellemzi, amelyet az FTMT gén kódol.3,20-22

a RARS-T egy mielodiszplasztikus/mieloproliferatív neoplazma, amelyet gyűrűs sideroblasztokkal és jelentős trombocitózissal járó vérszegénység jellemez.23 legújabb tanulmányaink azt sugallják, hogy a RARS-T valójában egy myeloid neoplazma, amely molekuláris és klinikai szinten mind myelodysplasiás, mind myeloproliferatív tulajdonságokkal rendelkezik, és a RARS-ból JAK2, MPL vagy más, még ismeretlen gének szomatikus mutációinak megszerzése révén alakulhat ki.24

így a rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy a rars és a RARS-T klonális hematopoiesise a hemszintézis és a mitokondriális vasfeldolgozás számos génjének rendellenes expressziójához kapcsolódik. Az ezen rendellenességekért felelős szomatikus mutáció(ok) azonosítása jelenti a jelenlegi kihívást ezen a területen.

következtetések

a veleszületett sideroblasztikus vérszegénység két leggyakoribb formája, azaz. az ALAS2 mutáció miatti X-kapcsolt forma és az SLC25A38 mutációk miatti autoszomális recesszív forma hasonló hematológiai képekkel rendelkezik, de teljesen eltérő klinikai lefolyásokkal rendelkezik. Összességében az XLSA jóindulatú rendellenesség, amely általában reagál a piridoxinra a vérszegénység jelentős javításával; a vas túlterhelésének megelőzése és kezelése szintén fontos, és általában phlebotomiával érhető el. Ezzel szemben a veleszületett autoszomális recesszív veleszületett sideroblastos vérszegénység az SLC25A38 mutációk miatt súlyos betegség, amely nem reagál a piridoxinra, és klinikai lefolyása nagyon hasonló a thalassemia majoréhoz: ezért az allogén őssejt-transzplantációt figyelembe kell venni ebben a betegségben szenvedő fiatal betegeknél.

lábjegyzetek

• Mario Cazzola a Paviai Egyetem Orvosi Karának hematológiai professzora és a hematológiai Osztály vezetője, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Olaszország. A myelodysplasiás szindrómákkal és a myeloproliferatív neoplazmákkal kapcsolatos tanulmányait az AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro), a Fondazione Cariplo és a Lombardia Regione (Milánó, Olaszország) támogatja. Rosangela Invernizzi a belgyógyászat docense a Paviai Egyetem Orvosi Iskolájában, Pavia, Olaszország.
• (kapcsolódó eredeti cikk a 808. oldalon)
• a szerző által az ICMJE használatával biztosított pénzügyi és egyéb információk (www.icmje.org) a versengő érdekek közzétételének egységes formátuma a jelen cikk teljes szövegével elérhető a következő címen: www.haematologica.org.

1. klinikai Hematológia. Mosby Elsevier: Philadelphia; 2005. Google Scholar
2. Mufti GJ, Bennett JM, Goasguen J, Bain BJ, Baumann I, Brunning R. a myelodysplasiás szindróma diagnózisa és osztályozása: a myelodysplasiás szindróma morfológiájával foglalkozó nemzetközi munkacsoport (Iwgm-MDS) konszenzusos javaslatok a myeloblastok és a gyűrűs sideroblastok meghatározására és felsorolására. Haematologica. 2008; 93(11):1712-7. PubMedhttps: / / doi. org/10.3324 / haematol. 13405google Scholar
3. Cazzola M, Invernizzi R, Bergamaschi G, Levi S, Corsi B, Travaglino E. Mitokondriális ferritin expresszió eritroid sejtekben sideroblastos vérszegénységben szenvedő betegekből. Vér. 2003; 101(5):1996-2000. PubMedhttps: / / doi. org/10.1182 / vér-2002-07-2006Google Scholar
4. Cotter PD, May A, Li L, Al-Sabah AI, Fitzsimons EJ, Cazzola M. négy új mutáció az eritroid-specifikus 5-aminolevulinát-szintáz (ALAS2) génben, amely X-kapcsolt sideroblasztos vérszegénységet okoz: fokozott piridoxin-érzékenység a vas túlterhelésének eltávolítása után phlebotomiával és örökletes hemochromatosis coinheritance-jával. Vér. 1999; 93(5):1757-69. PubMedGoogle Scholar
5. Cazzola M, Május a, Bergamaschi G, Cerani P, Ferrillo s, püspök DF. Az X-hez kapcsolt sideroblasztikus vérszegénység fenotípusos expressziója hiányzik a 2 testvér egyikében, új alas2 mutációval. Vér. 2002; 100(12):4236-8. PubMedhttps: / / doi. org/10.1182 / vér-2002-03-0685Google Scholar
6. Cotter PD, Május a, Fitzsimons EJ, Houston T, Woodcock BE, al-Sabah AI. Késői X-hez kapcsolódó sideroblasztos vérszegénység. Missense mutációk az erythroid delta-aminolevulinát szintáz (ALAS2) génben két piridoxinra reagáló betegnél, akiknél kezdetben szerzett refrakter anaemiát és gyűrűs sideroblasztokat diagnosztizáltak. J Clin Invest. 1995; 96(4):2090-6. PubMedGoogle Scholar
7. Cazzola M, Május a, Bergamaschi G, Cerani P, Rosti V, püspök DF. Familiáris ferde X-kromoszóma inaktiváció, mint hajlamosító tényező a későn kialakuló X-kapcsolt sideroblasztos vérszegénységhez hordozó nőknél. Vér. 2000; 96(13):4363-5. PubMedGoogle Scholar
8. Camaschella C, Campanella A, De Falco L, Boschetto L, Merlini R, Silvestri L. A zebrafish shiraz emberi megfelelője sideroblasztszerű mikrocita vérszegénységet és vas túlterhelést mutat. Vér. 2007; 110(4):1353-8. PubMedhttps: / / doi. org/10.1182 / vér-2007-02-072520Google Scholar
9. Wingert RA, Galloway JL, Barut B, Foott H, Fraenkel P, Axe JL. A glutaredoxin 5 hiánya azt mutatja, hogy a gerinces hem szintéziséhez Fe-s klaszterekre van szükség. Természet. 2005; 436(7053):1035-9. PubMedhttps: / / doi. org/10.1038 / nature03887Google Scholar
10. Ye H, Jeong SY, Ghosh MC, Kovtunovych G, Silvestri L, Ortillo D. Glutaredoxin 5 deficiency causes sideroblastic anemia by specifically impairing heme biosynthesis and depleting cytosolic iron in human erythroblasts. J Clin Invest. 2010; 120(5):1749-61. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI40372Google Scholar
11. Guernsey DL, Jiang H, Campagna DR, Evans SC, Ferguson M, Kellogg MD. Mutations in mitochondrial carrier family gene SLC25A38 cause nonsyndromic autosomal recessive congenital sideroblastic anemia. Nat Genet. 2009; 41(6):651-3. PubMedhttps://doi.org/10.1038/ng.359Google Scholar
12. Bergmann Ak, Campagna DR, McLoughlin EM, Agarwal S, Fleming MD, Bottomley SS. A veleszületett sideroblasztos vérszegénység szisztematikus molekuláris genetikai elemzése: bizonyíték a genetikai heterogenitásra és az új mutációk azonosítására. Pediatr Vérrák. 2010; 54(2):273-8. PubMedhttps: / / doi.org/10.1002/pbc.22244google Scholar
13. Kannengiesser C, Sanchez M, Sweeney M, Hetet G, Kerr B, Moran E. Missense SLC25A38 a variációk fontos szerepet játszanak az autoszomális recesszív öröklött sideroblasztikus vérszegénységben. Haematologica. 2011; 96(6):808-13. PubMedhttps: / / doi. org / 10.3324 / haematol.2010.039164 Google Scholar
14. WHO a haemopoetikus és limfoid szövetek tumorainak osztályozása. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
15. Cazzola M, Barosi G, Gobbi PG, Invernizzi R, Riccardi a, Ascari E. Az idiopátiás refrakter sideroblasztikus vérszegénység természettudománya. Vér. 1988; 71(2):305-12. PubMedGoogle Scholar
16. Malcovati l, Porta MG, Pascutto C, Invernizzi R, Boni M, Travaglino E. prognosztikai tényezők és várható élettartam myelodysplasiás szindrómákban a WHO kritériumai szerint osztályozva: a klinikai döntéshozatal alapja. J Clin Oncol. 2005; 23(30):7594-603. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2005.01.7038 Google Scholar
17. Malcovati L, Brisci a, Gallia a, Bruno F, Travaglino E, Pellagatti A. A TET2 mutációs elemzése feltárja a refrakter vérszegénység klonális jellegét gyűrűs sideroblasztokkal. Vér. 2010; 116(21): 776a. Google Scholar
18. Pellagatti a, Cazzola M, Giagounidis AA, Malcovati L, Porta MG, Killick S. a CD34+ sejtek génexpressziós profiljai myelodysplasiás szindrómákban: interferon-stimulált gének bevonása és korreláció a FAB altípushoz és a kariotípushoz. Vér. 2006; 108(1):337-45. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / vér-2005-12-4769Google Scholar
19. Boultwood J, Pellagatti a, Nikpour M, Pushkaran B, Fidler C, Cattan H. az ABCB7 vas transzporter szerepe tűzálló vérszegénységben gyűrűs sideroblasztokkal. PLoS egy. 2008; 3(4): e1970. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1371/journal.pone.0001970Google Scholar
20. Tehranchi R, Invernizzi R, Grandien A, Zhivotovsky B, Fadeel B, Forsblom AM. Aberráns mitokondriális vaseloszlás és érésmegállás jellemzi a korai erythroid prekurzorokat alacsony kockázatú myelodysplasiás szindrómákban. Vér. 2005; 106(1):247-53. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / vér-2004-12-4649Google Scholar
21. Della Porta MG, Malcovati L, Invernizzi R, Travaglino E, Pascutto C, Maffioli M. az eritroid dysplasia áramlási citometriai értékelése myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegeknél. Leukémia. 2006; 20(4):549-55. PubMedhttps:/ / doi.org/10.1038/sj.leu.2404142google Scholar
22. Nikpour M, Pellagatti A, Liu A, Karimi M, Malcovati L, Gogvadze V. eritroblasztok génexpressziós profilozása gyűrűs sideroblasztokkal (RARS) végzett refrakter anaemiából és a G-CSF hatásaiból. Br J Haematol. 2010; 149(6):844-54. PubMedGoogle Scholar
23. WHO a haemopoetikus és limfoid szövetek tumorainak osztályozása. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
24. Malcovati l, Della Porta MG, Pietra D, Boveri e, Pellagatti a, Galli A. a refrakter vérszegénység molekuláris és klinikai jellemzői gyűrűs sideroblasztokkal, amelyek jelentős trombocitózissal társulnak. Vér. 2009; 114(17):3538-45. PubMedhttps: / / doi. org/10.1182 / vér-2009-05-222331Google tudós