Corrente di analoghi trattamenti per l’insufficienza cardiaca — compresi gli ACE-inibitori e beta-bloccanti-centro nel tentativo di interrompere un circolo vizioso di muscolo cardiaco, perdita di ceppo ulteriori danni rimanenti muscolo cardiaco, causando le cellule a morire, spiega UT Southwestern medico-ricercatore Hesham A. Sadek, M. D., Ph. D., un professore di medicina interna, biologia molecolare e biofisica. Non ci sono trattamenti esistenti per ricostruire il muscolo cardiaco.
Nove anni fa, Sadek e i suoi colleghi hanno scoperto che i cuori di topo possono rigenerarsi se sono danneggiati nei primi giorni di vita, spronati dalla divisione dei cardiomiociti, le cellule responsabili della forza contrattile di un cuore. Tuttavia, questa capacità è completamente persa da 7 giorni, un brusco punto di svolta in cui la divisione di queste cellule rallenta drasticamente e le cellule stesse si ingrandiscono. Le ragioni per cui queste cellule rallentano gradualmente e smettono di dividersi non sono chiare.
Sadek e il suo team hanno scoperto nel 2013 che una proteina chiamata Meis1, che rientra in una categoria nota come fattori di trascrizione che regolano l’attività dei geni, svolge un ruolo chiave nell’arresto della divisione cellulare del cuore. Tuttavia, spiega, anche se l’eliminazione di questo gene nei topi estende la finestra della divisione cellulare del cuore, questo effetto è transitorio cells le cellule cardiache che mancano di questo gene alla fine rallentano e fermano la loro moltiplicazione.
Di conseguenza, i ricercatori si sono chiesti se esistessero meccanismi ridondanti in atto che fermano la divisione cellulare del cuore anche quando Meis1 è assente. A tal fine, hanno cercato di vedere quali altri fattori di trascrizione potrebbero monitorare l’attività con Meis1 nelle cellule cardiache mentre si dividono rapidamente e poi rallentano fino a fermarsi nei giorni dopo la nascita. Hanno rapidamente scoperto uno chiamato Hoxb13 che misura il disegno di legge. Altre proteine della famiglia Hox, osserva Sadek, hanno dimostrato di agire come accompagnatori di Meis1 in altri tipi di cellule, traghettando Meis1 nel nucleo cellulare.
Per capire meglio il ruolo di Hoxb13 nelle cellule cardiache, i ricercatori hanno ingegnerizzato geneticamente i topi in cui è stato eliminato il gene che codifica per Hoxb13. Questi topi si comportavano molto come quelli in cui solo il gene per Meis1 è stato eliminato the la finestra per la divisione rapida delle cellule cardiache è stata aumentata ma ancora chiusa nel giro di poche settimane. Quando i ricercatori hanno spento Hoxb13 nei cuori di topi adulti, la loro divisione cellulare ha avuto una breve rinascita, sufficiente a prevenire il progressivo deterioramento dopo un infarto indotto, ma non abbastanza per promuovere un recupero significativo.
Tuttavia, quando i ricercatori hanno cancellato entrambi i geni per Meis1 e Hoxb13, le cellule cardiache in questi topi sembravano tornare a una fase precedente dello sviluppo, sia diminuendo di dimensioni che moltiplicandosi di più. Dopo un attacco cardiaco indotto, questi topi hanno avuto un rapido miglioramento della quantità di sangue che ogni battito poteva espellere dal cuore. La loro funzione cardiaca era quasi tornata alla normalità.
Con una chiara evidenza che Meis1 e Hoxb13 lavorano insieme per fermare la divisione cellulare del cuore nei giorni dopo la nascita, Sadek ei suoi colleghi hanno cercato ciò che potrebbe a sua volta regolare queste proteine. I loro esperimenti suggeriscono che la risposta è la calcineurina, una proteina che è responsabile della regolazione dell’attività di altre proteine rimuovendo i loro gruppi fosfatici.
Poiché la calcineurina svolge un ruolo chiave in una varietà di malattie e altre condizioni mediche, come l’artrite reumatica, la schizofrenia, il diabete e il trapianto di organi, esistono già diversi farmaci sul mercato che mirano a questa proteina. Plausibilmente, dice Sadek, altri farmaci potrebbero essere sviluppati per indirizzare direttamente Meis1 e Hoxb13. I ricercatori potrebbero finalmente essere in grado di sviluppare strategie per riavviare la divisione cellulare del cuore attraverso un singolo farmaco o combinazioni che mirano a qualsiasi parte di questo percorso normativo, aggiunge.
“Costruendo la storia dei meccanismi fondamentali della divisione cellulare del cuore e di ciò che la blocca”, dice Sadek, “ora siamo significativamente più vicini a essere in grado di sfruttare questi percorsi per salvare vite umane.”