BACKGROUND:
ARDS colpisce circa 150.000 persone negli Stati Uniti ogni anno. Nonostante 20 anni di ricerca sui meccanismi che causano questa sindrome e numerosi sviluppi nella tecnologia della ventilazione meccanica, la mortalità è rimasta superiore al 50%. Molti dei pazienti sono giovani e alla tragica perdita di vite umane si può aggiungere il costo per la società perché questi pazienti trascorrono in media 2 settimane in unità di terapia intensiva e richiedono più procedure ad alta tecnologia. A causa della natura schiacciante della lesione polmonare una volta stabilita, la prevenzione sembrerebbe essere la strategia più efficace per migliorare le prospettive in questa condizione.
La ricerca di base ha identificato numerosi percorsi infiammatori associati allo sviluppo di ARDS. Gli agenti che bloccano questi mediatori prolungano la sopravvivenza negli animali con lesioni polmonari e alcuni di essi sono stati testati in pazienti. A causa del gran numero di mediatori putativi e della varietà di modi in cui la loro azione può essere bloccata, la possibilità di sviluppo di nuovi farmaci è quasi infinita. Questa è una prospettiva eccitante, dal momento che prevede il primo trattamento farmacologico efficace per ARDS. Tuttavia, studi clinici preliminari hanno mostrato risultati contrastanti e c’è un’urgente necessità di un meccanismo per testare in modo efficiente ed efficace nuovi farmaci in ARDS.
Gli studi di trattamento in pazienti con ARDS sono difficili da eseguire per tre motivi. Il quadro clinico complicato rende difficile accumulare un gran numero di pazienti comparabili in qualsiasi centro. Non c’è accordo sulla cura di supporto ottimale di questi pazienti critici. Molti dei pazienti che soddisfano i criteri dello studio non saranno arruolati nei protocolli dello studio a causa della natura acuta del processo patologico. Per questi motivi, gli studi terapeutici in ARDS richiedono una cooperazione multicentrica.
Il concetto dell’iniziativa è stato discusso per la prima volta in una riunione della Fondazione per la sindrome da distress respiratorio degli adulti e del personale della Divisione delle malattie polmonari. I risultati di una riunione di lavoro sulle definizioni uniformi in ARDS tenutasi alla riunione del 1992 dell’American Thoracic Society hanno rafforzato la raccomandazione della comunità per la partecipazione del National Heart, Lung e Blood Institute alla valutazione dei farmaci in ARDS. Il concetto per l’iniziativa è stato approvato dal Consiglio consultivo nazionale del cuore, del polmone e del sangue del settembre 1992. Le richieste di proposte sono state presentate nell’ottobre 1993.
DESIGN NARRATIVE:
Si prevede che durante il periodo di 12 anni saranno sviluppati e implementati diversi studi clinici multicentrici. Un periodo di fase I di 12 mesi è stato dedicato alla pianificazione e allo sviluppo dell’infrastruttura e della struttura del comitato e allo sviluppo e alla definizione delle priorità del protocollo. Nella fase IIa, il personale viene addestrato nelle procedure di acquisizione dei dati e i pazienti vengono arruolati. Lo sviluppo di protocolli aggiuntivi può iniziare per studi successivi. Nella fase IIb, dopo che gli ultimi pazienti del primo studio hanno completato le misurazioni di follow-up, i dati saranno riesaminati e lo studio iniziale sarà chiuso. Lo sviluppo del protocollo continua per le prove successive. Nella fase III, si verificheranno l’analisi dei dati finali e la preparazione della pubblicazione.
L’iscrizione di 1.000 pazienti al primo protocollo ARDSNet, “Ketoconazole and Respiratory Management in Acute Lung Injury / Acute Respiratory Distress Syndrome” (KARMA) è iniziata nella primavera del 1996. KARMA ha valutato l’efficacia della ventilazione a pressione positiva da 6 ml/kg rispetto a 12 ml/kg nel ridurre la mortalità e la morbilità nei pazienti con lesione polmonare acuta e ARDS. Ha anche valutato l’efficacia del ketoconazolo, un inibitore della trombossano sintetasi, nel ridurre la mortalità e la morbilità nei pazienti con lesione polmonare acuta e ARDS. Il braccio di ketoconazolo è stato interrotto dal Data Monitoring Safety Board (DSMB) nel gennaio 1997 dopo l’arruolamento di 234 pazienti. Il ketoconazolo non ha mostrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza, durata della ventilazione o qualsiasi misura della funzionalità polmonare. Il braccio del ventilatore del protocollo è continuato fino al 10 marzo 1999 e ha confrontato l’efficacia della ventilazione del volume di marea alta (12 ml/kg) e bassa (6 ml/kg) nel ridurre la mortalità e la morbilità nei pazienti con lesione polmonare acuta e ARDS. La parte del ventilatore dello studio è stata interrotta il 10 marzo 1999, su raccomandazione del DSMB, quando i dati dei primi 861 pazienti hanno mostrato circa il 25% in meno di decessi tra i pazienti che ricevevano piccoli, piuttosto che grandi, respiri d’aria dal ventilatore meccanico.
Un nuovo farmaco, la lisofillina, è stato selezionato per sostituire il ketoconazolo nel protocollo di ventilazione del design fattoriale. Lo studio lisofillina (LARMA) è iniziato nel febbraio 1998. Lo studio ha testato l’efficacia della lisofillina, un analogo della pentossifillina, che ha dimostrato di proteggere dalle lesioni tissutali mediate dagli ossidanti e di sopprimere la produzione di un certo numero di mediatori di citochine che amplificano il processo infiammatorio. I pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con ventilazione ad alto o basso volume di marea e tra lisofillina e placebo. Lo scopo del protocollo lisofillina era determinare se la somministrazione di lisofillina precocemente dopo l’insorgenza di lesioni polmonari acute o ARDS avrebbe ridotto la morbilità o la mortalità. Lo studio è stato supportato da Cell Therapeutics Incorporated. Lo studio è stato interrotto dal DSMB il 27 maggio 1999, dopo che i risultati sono stati ottenuti su 221 pazienti. Non c’era alcun effetto sulla mortalità, sul tempo sulla ventilazione o sull’insufficienza d’organo.
Il ” Late Steroid Rescue Study (LaSRS): L’efficacia dei corticosteroidi come terapia di salvataggio per la fase tardiva della sindrome da distress respiratorio acuto “(LaSRS è pronunciato “Lazarus”) ha confrontato l’effetto dei corticosteroidi con il placebo nella gestione della fase tardiva (maggiore di 7 giorni) ARDS. Lo studio ha determinato se la somministrazione del corticosteroide, metilprednisolone sodico succinato, in ARDS grave che era stabile o in peggioramento dopo 7 giorni, ridurrebbe la mortalità e la morbilità. Il punto finale primario era la mortalità a 60 giorni. Gli endpoint secondari includevano giorni liberi da ventilazione e giorni liberi da insufficienza d’organo. LaSRS è stato progettato per includere 400 pazienti e ha iniziato il reclutamento nella primavera del 1997. Nell’ottobre 1999, il DSMB ha ridotto il numero obiettivo di reclutamento a 200 pazienti perché i pazienti eleggibili erano meno del previsto.
Nel novembre 1999, la Rete ha iniziato un nuovo trial come seguito del trial del ventilatore che è stato chiamato “Valutazione del basso volume di marea e dell’elevata pressione end-espiratoria per ovviare alle lesioni polmonari” (ALVEOLI). Questo studio era uno studio multicentrico prospettico, randomizzato e controllato che comprendeva 549 pazienti e confrontava due gruppi di pazienti. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ventilazione meccanica con PEEP inferiore o superiore, che sono stati impostati secondo diverse tabelle di combinazioni predeterminate di PEEP e frazione di ossigeno ispirato. Il punto finale primario era la mortalità a 60 giorni. Gli endpoint secondari includevano giorni liberi da ventilazione e giorni liberi da insufficienza d’organo. Il trial si è concluso e i risultati sono stati pubblicati nel numero del 22 luglio 2004 del New England Journal of Medicine. I risultati suggeriscono che nei pazienti con lesioni polmonari acute e ARDS che ricevono ventilazione meccanica con un obiettivo di volume di marea di 6 ml per chilogrammo di peso corporeo previsto e un limite di plateau-pressione end-inspiratorio di 30 centimetri di acqua, i risultati clinici sono simili se vengono utilizzati livelli di PEEP inferiori o superiori.
Gli investigatori di rete hanno sviluppato un piano per un nuovo protocollo per valutare il catetere arterioso polmonare (PAC) come strumento di gestione in ARDS. Il nuovo studio è stato richiesto dalle raccomandazioni del laboratorio sugli esiti clinici del catetere arterioso polmonare FDA/NIH convocato nell’agosto 1997 in risposta alle preoccupazioni della comunità medica in merito al beneficio clinico e alla sicurezza dei PAC. Il nuovo protocollo nello studio di trattamento dei fluidi e dei cateteri (FACTT) è un design fattoriale a due a due che confronta i pazienti che ricevono PAC o un catetere venoso centrale (CVC) con una delle due strategie di gestione dei fluidi (conservative versus liberal). Lo studio randomizzato multicentrico è progettato per includere 1.000 pazienti. Il punto finale primario è la mortalità a 60 giorni. Gli endpoint secondari includono giorni liberi da ventilatore e giorni liberi da insufficienza d’organo. Vedere NCT00281268 per ulteriori informazioni su questo studio.
Albuterol versus Placebo in Acute Lung Injury (ALTA) Study: Lo studio di fase II / III verificherà la sicurezza e l’efficacia della terapia con agonisti adrenergici beta-2 aerosolizzati (albuterol sulfate) per ridurre la mortalità nei pazienti con lesioni polmonari acute. Nella fase II, la sicurezza di albuterolo alla dose di 5 mg sarà confrontata con soluzione salina in circa 100 pazienti. La dose sarà ridotta a 2.5 mg se i pazienti superano i limiti di frequenza cardiaca definiti. Di conseguenza, uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di fase III su circa 1.000 pazienti confronterà la mortalità a 60 giorni e i giorni liberi dal ventilatore al giorno 28 tra la dose sicura di albuterolo stabilita nella fase II e la soluzione salina placebo.
Sono stati avviati nuovi sforzi per aumentare la raccolta dei campioni e utilizzare i materiali raccolti dai pazienti per studiare i meccanismi della patogenesi dell’ARDS. Oltre alle indagini su ipotesi relative a citochine e mediatori infiammatori, la Rete si sta preparando a raccogliere campioni per futuri studi sui determinanti genetici di ARDS. ARDSNet è stato esteso fino a settembre 2012, per continuare gli studi clinici.