Adiponectin
L’adiponectina è prodotta prevalentemente dal tessuto adiposo ed è un’altra adipocitochina specifica per gli adipociti. È stato scoperto da diversi gruppi ed è storicamente indicato anche come adipoQ, Acrp30, apM1 e GBP28. L’adiponectina è stata ampiamente studiata sin dalla sua scoperta nel 1990 ed è considerata avere molteplici effetti benefici sul metabolismo, tra cui effetti insulino-sensibilizzanti, antinfiammatori e antiapoptotici in parte non solo attivando la protein chinasi attivata da AMP (AMPK) ma anche migliorando il metabolismo degli sfingolipidi. È presente in forma globulare, come trimeri (basso peso molecolare), esameri (peso molecolare medio) o 12-18 multimeri (alto peso molecolare) nel sangue (3-30 mcg ml− 1). Alcuni studi suggeriscono che la forma ad alto peso molecolare sembra essere la forma biologicamente attiva perché si correla meglio con i parametri metabolici negli esseri umani. È unico in quanto il suo livello nel tessuto adiposo e nel plasma diminuisce all’aumentare del grasso corporeo. Inoltre, fattori proinfiammatori come il TNF e IL-6 diminuiscono l’espressione dell’adiponectina mentre gli agonisti PPAR-γ promuovono la differenziazione degli adipociti e la produzione e/o la secrezione di adiponectina.
L’adiponectina migliora la disfunzione metabolica correlata all’obesità. L’adiponectina diminuisce il contenuto di trigliceridi epatici e intramiocellulari migliorando l’ossidazione degli acidi grassi e quindi migliora la sensibilità all’insulina nel fegato e nel muscolo scheletrico. Questi effetti sembrano essere mediati in parte migliorando l’attività di AMPK. Nel tessuto adiposo, l’adiponectina aumenta il numero di adipociti in modo paracrino. Nei topi con diete ad alto contenuto di grassi, la carenza di adiponectina esacerba la resistenza all’insulina indotta dalla dieta, mentre la sovraespressione di adiponectina nei topi ob/ob provoca una migliore sensibilità all’insulina aumentando la massa del tessuto adiposo sottocutaneo. La somministrazione di adiponectina diminuisce il contenuto di trigliceridi del muscolo epatico e scheletrico e migliora la sensibilità all’insulina nei topi obesi KKAy (agouti che sovraesprime i topi KK). Negli esseri umani, le concentrazioni circolanti di adiponectina, che sono fortemente correlate con l’espressione di adiponectina nell’adiposo sottocutaneo addominale, sono state inversamente associate al BMI e alla percentuale di grasso corporeo. I livelli plasmatici di adiponectina sono fortemente correlati con la sensibilità all’insulina del muscolo epatico e scheletrico indipendente dal BMI. L ‘aumento dei livelli plasmatici di adiponectina in risposta al trattamento con pioglitazone, un agonista PPAR-γ, in pazienti con diabete di tipo 2 è correlato alla riduzione del contenuto di grassi epatici e al miglioramento della sensibilità all’ insulina epatica e periferica. I livelli plasmatici di adiponectina sono inversamente associati allo spettro della steatosi epatica non alcolica (steatoepatite <steatosi semplice< istologia epatica normale), gradi di necroinfiammazione epatica e marcatori di danno epatico come elevata alanina aminotransferasi. L’adiponectina migliora anche la funzione delle cellule β. L’adiponectina aumenta la secrezione di insulina mediata dal glucosio e la trascrizione dell’insulina. I livelli di adiponectina plasmatica sono associati alla funzione delle cellule β e al rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 negli esseri umani.
L’adiponectina ha effetti antinfiammatori che contribuiscono ai suoi benefici effetti metabolici. I topi con deficit di adiponectina avevano una maggiore espressione di TNF nel tessuto adiposo e concentrazioni di TNF circolanti. Al contrario, la sovraespressione di adiponectina nei topi ob/ob ha ridotto l’infiltrazione dei macrofagi del tessuto adiposo e l’espressione di TNF e IL-6. La somministrazione di adiponectina ha migliorato l’infiammazione epatica sia alcolica che non alcolica. L’adiponectina inibisce la trasformazione cellulare della schiuma, la produzione di TNF stimolata dal lipopolisaccaride (LPS) e l’attivazione NFkB mediata dal recettore Toll-like. Stimola l’espressione di citochine antinfiammatorie come IL-10 nei macrofagi. L’adiponectina inoltre guida la polarizzazione dei macrofagi al tipo antinfiammatorio o M2. Negli esseri umani, è stata riportata l’associazione negativa di adiponectina con vari marcatori di infiammazione. Tuttavia, se l’adiponectina ha un effetto indipendente dall’adiposità è controverso. Inoltre, l’adiponectina è paradossalmente aumentata nelle malattie infiammatorie croniche classiche come l’artrite reumatoide e considerata svolgere un ruolo proinfiammatorio che rimane da definire con precisione.
L’adiponectina svolge anche un ruolo cardioprotettivo. L’adiponectina diminuisce l’espressione delle molecole di adesione cellulare e l’attaccamento dei monociti all’endotelio. L’adiponectina inibisce la trasformazione dei macrofagi in cellule schiumose decadendo l’espressione dei recettori scavenger di classe A e del colesterolo intracellulare. L’adiponectina aiuta a mantenere le funzioni endoteliali attivando la NO sintasi endoteliale, prevenendo l’apoptosi delle cellule endoteliali e promuovendo la produzione di PGE2. Adiponectina inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce e l’aggregazione piastrinica e l’attivazione. L’adiponectina inibisce la metalloproteinasi tissutale che svolge un ruolo importante nel diradamento e nella fessurazione dei cappucci fibrosi della placca aterosclerotica. Di conseguenza, l’adiponectina contribuisce a mantenere la stabilità della placca aterosclerotica. Inoltre, l’adiponectina protegge il miocardio dalla lesione da riperfusione e previene il rimodellamento cardiaco patologico da sovraccarico di pressione o dopo un infarto miocardico. Negli esseri umani, il livello di adiponectina plasmatica è stato associato al rischio di CAD e infarto miocardico dopo aggiustamento del BMI, diabete e altri fattori di rischio. Inoltre, l’ipoadiponectinemia era associata indipendentemente a lesioni coronariche complesse in pazienti con malattia coronarica. Come nelle malattie infiammatorie classiche, l’adiponectina è paradossalmente elevata nella malattia cardiovascolare allo stadio terminale o nell’insufficienza cardiaca congestizia avanzata. Il meccanismo(i) e le implicazioni di adiponectina elevata in questo contesto non sono noti.
In sintesi, sono stati riportati molteplici effetti benefici dell’adiponectina nelle malattie cardiometaboliche. Tuttavia, un ruolo causale dell’adiponectina nella disfunzione metabolica negli esseri umani è stato messo in discussione. Inoltre, gli effetti terapeutici della somministrazione di adiponectina nell’uomo non sono stati riportati. Uno studio recente che utilizza la randomizzazione mendeliana ha sostenuto il ruolo causale dell’adiponectina nella resistenza all’insulina dimostrando un’associazione di polimorfismo genico dell’adiponectina e sensibilità all’insulina.