Immagine: “Modello a sfera e bastone della molecola di efedrina, un farmaco simpaticomimetico. Questa immagine mostra l’isomero (1S,2R). Basato sulla struttura cristallina dell’acetato di efedrina, come determinato dalla diffrazione dei raggi X. Nero: Carbonio C, Bianco: idrogeno H, Rosso: ossigeno O, Blu: Azoto N ” di Autor / Fotograf, MD. Licenza: CC0 1.0

Definizione di Simpaticomimetici

I simpaticomimetici sono farmaci che imitano l’azione degli stimolatori del sistema nervoso autonomo simpatico, in particolare gli adrenorecettori: α, β o recettori della dopamina. Sono anche conosciuti come agonisti adrenergici.

Classificazione dei simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono essere suddivisi in base al tipo di recettori, per i quali hanno una maggiore affinità, cioè il loro spettro d’azione.

Ad esempio, l’epinefrina è sia un agonista α che β, mentre la fenilefrina è prevalentemente un agonista α1. La dopamina, ovviamente, è un forte agonista del recettore della dopamina, ma può anche attivare i recettori α e β a determinate dosi. Pertanto, un farmaco simpaticomimetico può essere un agonista selettivo; tuttavia, nessun simpaticomimetico è selettivo o specifico al 100%.

I simpaticomimetici possono anche essere classificati in base al loro meccanismo d’azione in farmaci ad azione diretta, indiretta e mista.

I farmaci ad azione diretta sono quelli che agiscono direttamente e attivano i recettori per produrre gli effetti farmacologici desiderati, ad esempio la dobutamina, che agisce selettivamente sui recettori β1.

I farmaci ad azione indiretta sono quelli che agiscono indirettamente per aumentare la concentrazione del neurotrasmettitore endogeno causandone il rilascio (ad esempio, derivati dell’anfetamina) o inibendone la ricaptazione (ad esempio, antidepressivi triciclici).

I farmaci ad azione mista impiegano entrambi i meccanismi, ad esempio l’efedrina, che, oltre ad agire sui recettori α e β, causa il rilascio di noradrenalina.

Ricorda sempre che epinefrina, norepinefrina e dopamina sono catecolamine endogene. Si prega di notare che l’adrenalina è un altro nome per epinefrina, e allo stesso modo, noradrenalina è l’altro nome per noradrenalina.

Differenza tra epinefrina e noradrenalina

L’epinefrina è un ormone rilasciato dal midollo surrenale, mentre la noradrenalina è un neurotrasmettitore rilasciato nei neuroni postgangliari. C’è una differenza nella struttura di epinefrina e noradrenalina anche; noradrenalina manca la sostituzione metile al gruppo amminico.

Image: Structure of adrenaline (epinephrine) by NEUROtiker. License: Public Domain

Image: Structure of noradrenaline (norepinephrine). Note the missing methyl substitution at the amine group by NEUROtiker. License: Public Domain

Epinephrine has a profound effect on the heart rate and cardiac output as compared to norepinephrine. Inoltre, la noradrenalina non influisce drasticamente sugli effetti metabolici, come l’aumento dei livelli di zucchero nel sangue e di acido lattico, come si vede con l’adrenalina.

Farmacocinetica dei simpaticomimetici

Catecolamine (epinefrina, noradrenalina e dopamina—agonisti adrenocettori endogeni e altri farmaci correlati):

• Breve durata d’azione, a causa di 1 o di entrambi i seguenti fattori:
  • Rapidamente metabolizzato da catecol-O-metiltransferasi (COMT) e inibitore della monoamino ossidasi (MAO)
  • Prontamente ripreso nelle terminazioni nervose (eccezione: isoproterenolo)
• Inattivo per via orale (midodrine è un attivo per via orale α1 agonista)
• Bassa del sistema nervoso centrale (SNC) penetrazione ma può penetrare SNC a dosi più elevate (‘adrenalina’).

Meccanismo d’azione dei simpaticomimetici

Come accennato in precedenza, i simpaticomimetici agiscono stimolando i recettori α, β e/o della dopamina e / o causando il rilascio o inibendo la ricaptazione dei neurotrasmettitori.

Breve rassegna della neurotrasmissione dei neuroni adrenergici

La noradrenalina è sintetizzata dalla tirosina e immagazzinata nelle vescicole alla fine del neurone. L’afflusso di calcio da un potenziale d’azione fa sì che le vescicole si fondano con la membrana sinapsi e rilasciano noradrenalina nello spazio sinaptico. Si lega quindi all’adrenorecettore sulle cellule effettrici e produce effetti con vari meccanismi. L’eccesso di noradrenalina non legato al recettore postsinaptico si lega ai recettori presinaptici alfa2 (α2) per diminuire il proprio rilascio. Quindi, si diffonde, viene metabolizzato dalla COMT o viene ripreso dal neurone presinaptico.

Immagine: Simpaticomimetici. Panoramica delle attività. Di Lecturio

Simpaticomimetici ad azione diretta

stimolazione del recettore α: gli agonisti alfa1 (α1) agiscono mediante l’attivazione della proteina G dell’enzima fosfolipasi C, con conseguente rilascio di calcio, aumentando così la concentrazione di calcio intracellulare. gli agonisti α2 agiscono inibendo l’adenilil ciclasi, l’enzima che catalizza la conversione dell’adenosina trifosfato (ATP) in adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Ciò conduce ai livelli intracellulari diminuiti del campo.

I recettori alfa sono ulteriormente suddivisi in a1A, a1B, a1C e A1D, nonché a2A, A2b e A2C. Questa differenziazione è importante in quanto la ricerca di nuovi farmaci più selettivi continua e la selettività a livello di sottotipo aiuta a restringere gli effetti di un farmaco.

stimolazione del recettore β: agonisti β-selettivi a un sottotipo (β1, β2 e β3) o non selettivi-stimolano l’adenilil ciclasi, causando un aumento dei livelli di cAMP intracellulare.

Dopamine-receptor stimulation: Gli agonisti del recettore della dopamina possono agire sui recettori D1 o D2. I recettori D1 attivano l’adenilil ciclasi e aumentano il CAMPO intracellulare principalmente nei neuroni e nella muscolatura liscia vascolare. I recettori D2 riducono il campo intracellulare e si trovano nel cervello e come recettori pre-sinaptici.

Indirect acting sympathomimetics

Indirect-acting drugs are those that act indirectly to increase the concentration of the endogenous neurotransmitter by causing its release (e.g., derivati di anfetamine ed efedrina) o inibendo la sua ricaptazione (ad esempio, cocaina e antidepressivi triciclici).

Simpaticomimetici ad azione mista

I farmaci ad azione mista impiegano entrambi i meccanismi, ad esempio l’efedrina, che, oltre ad agire sui recettori α e β, causa anche il rilascio di noradrenalina.

L’efedrina è usata per trattare la congestione nasale.

Effetti su vari sistemi di organi e usi clinici dei simpaticomimetici

I simpaticomimetici (α e β agonisti) hanno effetti variabili su vari sistemi di organi. The effects of sympathomimetics on various organ systems are summarized in the following table:

Gli effetti cardiovascolari dei simpaticomimetici

gli agonisti α e β hanno effetti significativi sui sistemi vascolari. Questi effetti sono essenziali per comprendere e apprendere la farmacologia cardiovascolare degli agonisti α e β / simpaticomimetici.

È interessante menzionare il meccanismo d’azione della clonidina. Altri α agonisti aumentano la pressione sanguigna; tuttavia, la clonidina viene utilizzata nel trattamento dell’ipertensione (diminuisce la pressione sanguigna). La clonidina agisce sugli α adrenocettori nel midollo del cervello. È un agonista α2 ad azione centrale. Diminuisce la pressione sanguigna diminuendo la resistenza vascolare periferica, abbassando così la pressione sanguigna e riduce il rilascio di livelli di catecolamina nel sangue. Diminuisce anche la frequenza cardiaca e la gittata cardiaca, anche se una diminuzione del ritorno del sangue alla fine si traduce in tachicardia riflessa.

Gli effetti cardiovascolari dei simpaticomimetici sono riassunti nella seguente tabella:

Other clinical uses of sympathomimetics

Epinephrine is a mixed-acting agonist. It is the drug of choice for anaphylaxis and cardiac arrest. Questo perché antagonizza gli effetti di molti mediatori di anafilassi. Contrasta l’ipotensione attraverso la stimolazione del recettore β1 e provoca il rilassamento muscolare bronchiale, alleviando così i broncospasmi attraverso la stimolazione del recettore β2.

Tossicità dei simpaticomimetici

Le tossicità dei farmaci simpaticomimetici sono fondamentalmente un’estensione dei loro effetti fisiologici della stimolazione del recettore α o β—eccessiva vasocostrizione, aritmie cardiache, infarto miocardico, ictus, edema polmonare, emorragia polmonare, ecc.

Ovviamente, i farmaci che hanno affinità di sottotipo più selettiva avranno tossicità più correlate alla stimolazione di quel sottotipo. Ad esempio, gli agonisti β1 causeranno tachicardia e aritmie e la tossicità degli agonisti α1 si manifesterà come ipertensione.

Effetti Collaterali di Simpaticomimetici

Comune effetti collaterali di α agonisti

• mal di testa
• Reflex bradicardia
• Eccitabilità
• Irrequietezza

Comune effetti collaterali di β agonisti

• aritmia Cardiaca
• mal di testa
• Tremori
• CNS effetti delle catecolamine sono limitato a causa del loro basso SNC di penetrazione; tuttavia, dosi più elevate può causare alcuni SNC effetto. La tossicità del SNC dei derivati della fenilisopropilammina dipende dal dosaggio. Può essere da lieve a grave, che vanno dal nervosismo e dall’insonnia all’ansia e all’aggressività e persino al comportamento paranoico e alle convulsioni.
• Come menzionato nell’introduzione, la selettività è solo relativa e, a dosi elevate, possono essere attivati altri tipi di recettori.
• Si osserva un’importante interazione tra tiramina e inibitori di MAOa. Entrambi questi farmaci devono essere controindicati come inibitori MAOa in quanto aumentano la biodisponibilità, con conseguente grave aumento della pressione sanguigna (crisi ipertensiva).