ARTICOLO di RECENSIONE

in Alluminio come un fattore di rischio per la malattia di Alzheimer

Priscilla Costa FerreiraI; Kamila de Almeida PiaiI; Angela Maria Magosso TakayanaguiII; Susana Inés Segura-MuñozIII

ABSTRACT

Lo scopo di questo studio era quello di condensare evidenze scientifiche sulla relazione tra l’alluminio (Al) di esposizione e di rischio per lo sviluppo di Malattia di Alzheimer (AD), valutare i suoi effetti a lungo termine sulla salute della popolazione. Una revisione sistematica della letteratura è stata effettuata in due database, MEDLINE e LILACS, tra il 1990 e il 2005, utilizzando gli uniterms: “Esposizione all’alluminio e malattia di Alzheimer” e “Alluminio e rischio per la malattia di Alzheimer”. Dopo l’applicazione del test di rilevanza, sono stati selezionati 34 studi, tra i quali il 68% ha stabilito una relazione tra La e la AD, il 23,5% non è risultato conclusivo e l ‘ 8,5% non ha stabilito una relazione tra La e la AD. I risultati hanno mostrato che l’Al è associata a diversi processi neurofisiologici responsabili della degenerazione caratteristica dell’AD. Nonostante le polemiche esistenti in tutto il mondo sul ruolo dell’Al come fattore di rischio per l’AD, negli ultimi anni, prove scientifiche hanno dimostrato che l’Al è associata allo sviluppo dell’AD.

Descrittori: Malattia di Alzheimer; alluminio; fattori di rischio

INTRODUZIONE

L’alluminio (Al) è un metallo comune nell’ambiente e uno dei più abbondanti nella crosta terrestre. Al viene liberato nell’ambiente da processi naturali di erosione del suolo, eruzioni vulcaniche e azioni antropogeniche. La bauxite è la fonte più importante, contenente il 55% di ossido di Al.

La maggior parte dell’ingestione di Al viene fornita attraverso il cibo in diversi modi: alimenti contaminati da Al, acqua e alimenti industrializzati che contengono Al come conservante e/o colorante.

Anche se il cibo è un’importante fonte di ingestione, è l’acqua che presenta una maggiore biodisponibilità ad essere assorbita dall’intestino(1). I sali di Al sono ampiamente utilizzati come coagulanti per ridurre la materia organica, la torbidità e i microrganismi presenti durante il trattamento dell’acqua superficiale, che presenta la maggior quantità di particelle in sospensione. Questo uso, sebbene utile per il trattamento delle acque in molte città, può aumentare la concentrazione di Al nel punto finale di consumo(2).

Alcuni studi nominano la presenza di Al nell’acqua potabile e nel cibo come uno degli agenti eziologici delle malattie mentali. C’è anche un’ipotesi che l’esposizione a questo elemento rappresenti un rischio per lo sviluppo della malattia di Alzheimer(1).

Nel 1965 è stata riportata un’inoculazione intracerebrale di Al fosfato nei conigli. Ne è risultata una degenerazione neurofibrillare significativamente simile alla degenerazione neurofibrillare della malattia di Alzheimer (AD), che ha portato all’ipotesi che esista una relazione tra Al e AD. Nel 1973 fu pubblicato il primo articolo che evidenziava un aumento della concentrazione di Al nei pazienti con AD(3).

L’AD è una malattia neurodegenerativa prevalente nella popolazione senile. È clinicamente caratterizzato dalla progressiva perdita di memoria e altre capacità cognitive e patologicamente da grave perdita neuronale, proliferazione gliale e placche amiloidi composte da proteina β-amiloide (Aß) circondata da terminazioni nervose degenerate e grovigli neurofibrilari(4). Questa patologia viene diagnosticata quando sono escluse altre cause di demenza, perché solo la necroscopia consente di stabilire una diagnosi definitiva di AD(5).

AD è probabilmente il risultato di un processo multifattoriale in cui sono incluse componenti genetiche e ambientali. Si suppone che le caratteristiche genetiche individuali modulino le esposizioni ambientali. I fattori di rischio ambientale correlati allo sviluppo di AD includono l’esposizione ad Al, uno dei potenziali fattori di rischio ambientale più studiati. L’AD è anche correlato ad altri fattori di rischio, come il rischio chimico correlato alla riduzione dei neurotrasmettitori, che sarebbe responsabile delle prestazioni intellettuali e comportamentali nel cervello dei pazienti con AD(6).

Un altro fattore di rischio è il gene della suscettibilità all’apolipoproteina E, che è correlato all’AD(5). Alcuni ricercatori ritengono che le alterazioni nei neuroni dell’invecchiamento possano portare a una risposta auto-immunitaria, dando origine all’AD(6).

Esiste anche un’ipotesi di associazione con alterazioni della barriera ematoencefalica e con gravi lesioni cerebrali, che portano ad una perdita di coscienza e ad un eventuale sviluppo di AD(6). L’età e una storia familiare di demenza appaiono come i fattori di rischio più importanti nell’eziologia della malattia.

Considerando che vi è una perdita naturale della capacità di risposta immunitaria durante il processo di invecchiamento, lo sviluppo di patologie è più frequente e più grave nelle persone anziane. Inoltre, ci sono fattori estrinseci, stile di vita, condizione socioeconomica e fattori psicosociali e ambientali che determinano alterazioni funzionali, cellulari e molecolari, che portano a una diminuzione dell’equilibrio omeostatico e, di conseguenza, una maggiore predisposizione alle malattie(7).

I dati demografici ed epidemiologici indicano l’invecchiamento della popolazione in tutto il mondo. Si stima che il numero di persone colpite da AD nel mondo supererà i 26 milioni; in Brasile, le stime parlano di circa 500 mila persone. La prevalenza della malattia varia da 1.dal 4% delle persone tra 65 e 69 anni al 20,8% di quelle tra 85 e 89 anni, raggiungendo circa il 38,6% di quelle tra 90 e 95 anni(7). L’AD rappresenta il 70% dell’insieme di malattie che colpiscono la popolazione geriatrica.

Questo articolo ha condensato le prove scientifiche esistenti della relazione tra l’esposizione alla Al e il rischio di sviluppo di AD dai risultati di ricerche pubblicate tra il 1990 e il 2005, utilizzando una tecnica di revisione bibliografica riproducibile chiamata Revisione sistematica della letteratura.

METODOLOGIA

La revisione sistematica della letteratura è stata condotta secondo una sequenza di passaggi descritti nella Figura 1.

La relazione tra esposizione ad Al e rischio di sviluppare AD è stata al centro di questo studio. La ricerca della letteratura è stata condotta in pubblicazioni tra 1990 e 2005, in due database, MEDLINE e LILACS. Gli articoli sono stati identificati attraverso gli uniterms: Esposizione all’alluminio e malattia di Alzheimer e alluminio e rischio per la malattia di Alzheimer.

Per la selezione degli studi sono stati utilizzati i criteri definiti nel Test di rilevanza. Solo gli studi che hanno risposto positivamente a tutti i criteri di inclusione hanno partecipato alla revisione sistematica della letteratura. Questi criteri sono: a) Lo studio riguarda la tossicità da AD e/o Al? ; b) Affronta potenziali agenti eziologici o fattori di rischio per lo sviluppo di AD?; c) È stato pubblicato tra il gennaio 1990 e il dicembre 2005?; d) È stato pubblicato in inglese, spagnolo, portoghese o francese?

La ricerca nei database e l’applicazione del Test di Pertinenza, sia agli abstract che ai testi integrali, sono stati effettuati da due ricercatori in modo indipendente, con l’obiettivo di assicurare l’obiettività del metodo. Il test di rilevanza è stato applicato due volte. È stato prima applicato agli abstract e, quindi, sono stati selezionati gli articoli che avrebbero partecipato preliminarmente allo studio(8). Successivamente, tutti gli articoli completi sono stati raccolti per l’applicazione del secondo test di rilevanza. Dopo che lo studio è stato completamente letto, la sua inclusione o esclusione nello studio è stata confermata. In considerazione delle divergenze riguardanti l’inclusione o l’esclusione di alcuni studi, è stato consultato un terzo ricercatore, secondo le raccomandazioni della Fondazione Cochrane. Le revisioni bibliografiche, editoriali o le comunicazioni non sono state incluse nella revisione sistematica della letteratura.

Una volta selezionati i testi completi, le informazioni sono state analizzate e organizzate in carte sinottiche, presentando il riferimento bibliografico. Pertanto, le prove sperimentali esistenti sulla relazione tra esposizione ad Al e rischio di sviluppare AD sono state condensate dai risultati di questo studio.

RISULTATI

In questa ricerca sono stati ottenuti 174 studi relativi al tema. Dopo l’applicazione del test di pertinenza, sono stati selezionati 69 studi e 16 sono stati esclusi perché non includevano abstract, 40 non hanno risposto affermativamente a tutte le domande del test di pertinenza, 43 erano articoli di revisione e 6 erano commenti. Dei 69 studi selezionati attraverso la prima applicazione del Test di rilevanza, sono stati ottenuti 46 testi completi.

I 46 testi completi sono stati esaminati e analizzati, con l’obiettivo di identificare il tipo di relazione tra Al e AD. Dopo la seconda applicazione del test di rilevanza, sono stati selezionati 34 studi e sono stati esclusi 12 articoli: due erano commenti, sei non hanno risposto affermativamente a tutte le domande del test di rilevanza e quattro erano recensioni. Dei 34 articoli selezionati per lo studio, il 68% (23 studi) ha stabilito una relazione tra Al e AD, il 23,5% (8 studi) non ha presentato dati conclusivi e l ‘ 8,5% (tre studi) non ha stabilito alcuna relazione tra Al e AD. La tabella 1 mostra gli studi che non presentavano dati conclusivi o non stabilivano una relazione tra Al e AD e la Tabella 2 presenta articoli che stabilivano una relazione tra Al e AD.

DISCUSSIONE

Nonostante l’importanza epidemiologica, sociale ed economica dell’AD nel mondo, questo studio ha evidenziato che pochi studi sono stati pubblicati su questo argomento in America Latina. Quasi tutti gli studi selezionati hanno avuto origine in Europa, negli Stati Uniti, in Canada o in Asia; solo uno degli studi selezionati proviene dall’America Latina, in particolare dal Brasile.

Secondo la revisione sistematica della letteratura, l’AD è associata a una riduzione generale del tessuto cerebrale, con perdita localizzata di neuroni, principalmente nell’ipofield e nel proencefalo basale. Uno studio sperimentale condotto su topi trattati con Al ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del loro peso cerebrale(9). Due aspetti microscopici sono tipici nell’AD, le placche amiloidi extra cellulari, chiamate anche placche senili, che consistono in depositi extra cellulari di proteina Aß e grovigli intraneuronici neurofibrilari che consistono in filamenti di una forma fosforilata di una proteina associata ai microtubi (Tau). L’alterazione nel trattamento della proteina Aß dal suo precursore, APP (proteina precursore amiloide), è riconosciuta come una caratteristica essenziale nella patogenesi dell’AD(10).

Esistono due tipi di proteine Aß, Aß40 e Aß42. La proteina Aß40 viene normalmente prodotta in piccole quantità, anche se l’Aß42 presenta una super produzione dovuta a mutazioni genetiche. Entrambe le proteine si aggregano per formare placche amiloidi. Tuttavia, l’Aß42 presenta una tendenza più elevata a farlo rispetto all’Aß40, costituendo il principale responsabile nella formazione di placche amiloidi. L’Aß40 e l’Aß42 sono prodotti dalla scissione proteolitica di una proteina amiloide precursore, l’APP, una proteina di membrana più grande e normalmente espressa da molte cellule, compresi i neuroni del sistema nervoso centrale (10). Le mutazioni APP dei geni facilitano la formazione di Aß, in particolare l’Aß-42 (Figura 2), con conseguente aumento della formazione di placche amiloidi(10). È stato osservato che Al aumenta la neurotossicità della proteina Ab, la degenerazione dei neuroni ad essa esposti e anche l’aggregazione della proteina Aß(11).

La proteina Tau diventa anormalmente fosforilata nell’AD e si deposita intracellulare sotto forma di filamenti elicoidali accoppiati con un aspetto microscopico caratteristico. Quando la cellula muore, questi filamenti si aggregano come grovigli extracellulari neurofibrilari. C’è una forte influenza degli ioni Al sulla fosforilazione che può essere la causa, perché i grovigli neurofibrilari contengono microtubuli iperfosfolati associati alla proteina Tau. È possibile che la fosforilazione Tau sia intensificata dall’esistenza di placche di myloid. La sua fosforilazione compromette il rapido trasporto assonale, un processo che dipende dal microtubulo(10).

L’aumentata concentrazione di Al favorisce la formazione della proteina Tau e, di conseguenza, la formazione di grovigli neurofibilari(12). È stato scoperto in uno studio precedente che le placche amiloidi sono circondate da cellule reattive gliali, quindi l’esposizione ad Al può attivare i processi ossidativi delle cellule gliali, che a loro volta possono danneggiare indirettamente l’integrità dei neuroni(13).

La degenerazione dei neuroni osservata nell’AD può verificarsi anche a causa dello stress ossidativo. Lo stress ossidativo si riferisce a condizioni come l’ipossia, caratterizzata da meccanismi di protezione compromessi, poiché i neuroni diventano più suscettibili alla lesione eccitotossica. Lo stress ossidativo è indotto nei cervelli esposti ad Al(10).

È stato dimostrato in uno studio epidemiologico che gli individui che erano soliti ingerire alimenti con alti contenuti di Al presentavano un rischio due volte più elevato di sviluppare AD(14).

Gli studi dimostrano che i topi con esposizione prolungata al sale solubile Al possono sviluppare AD, con perdita selettiva di neuroni e funzione colinergica. Al diminuisce anche la trasmissione di acetilcolina e attenua il suo rilascio, causando la riduzione dei riflessi. L’Al appare come un riduttore dell’attività neuronale, mostrando somiglianza con la ridotta azione colinergica nell’AD. Al porta ad alterazioni comportamentali solo nei vecchi conigli, non nei giovani. Pertanto, i cervelli maturi sono più suscettibili alla tossicità da Al rispetto a quelli immaturi (15).

CONSIDERAZIONI FINALI

I risultati mostrano che il 68% degli studi analizzati presenta Al come uno dei fattori di rischio per l’AD, confermando e descrivendo i meccanismi tossicologici attraverso i quali l’Al colpisce il tessuto nervoso.

In questo studio, viene evidenziata la necessità di comprendere l’importanza dei fattori ambientali, in particolare l’esposizione all’Al, come determinanti nel processo di salute-malattia della popolazione, sottolineando il suo potenziale di influenzare, positivamente o negativamente, i processi di invecchiamento naturale.

È stato verificato attraverso una valutazione generale di studi che, secondo un importante gruppo di ricercatori, Al colpisce diversi processi neurofisiologici, responsabili della degenerazione caratteristica dell’AD. Pertanto, prove scientifiche hanno dimostrato che, negli ultimi anni, Al è stato associato allo sviluppo di AD. Pertanto, prevenire l’esposizione a determinati fattori ambientali come l’Al, tra gli altri, potrebbe diminuire l’incidenza di malattie degenerative croniche come l’AD, che negli ultimi anni ha acquisito grande importanza per la salute collettiva in tutto il mondo.

RICONOSCIMENTI

Questo studio è stato finanziato dal CNPq attraverso la concessione della borsa di studio scientifica CNPQ/PIBIC (Processo N° 111339/2004-9) e del Programma CAPES-ProDoc / CAPES (Processo N° 00023/03-5).

2. Bates AJ. L’acqua consumata e il suo impatto sul consumatore-comprendiamo le variabili? Cibo Chem Toxicol 2000; 38(1 Suppl):29-36.

4. Selkoe DJ. Biologia normale e anormale della proteina precursore beta-amiloide. Annu Rev Neurosci 1994; 17: 489-517.

5. Yokel RA. La tossicologia dell’alluminio nel cervello: una revisione. Neurotossicologia 2000 Octuber; 21(5):813-28.

6. Associazione alluminio brasiliano. Alluminio e salute. 2 ° ed. São Paulo (SP): ABAL; 2000.

8. Segura-Muñoz SI, Takayanagui AMM, Lopes TM, Trevilato TMB, Hering SE. Studio dell’effetto neurotossico dell’esposizione professionale a manganese, mercurio e piombo utilizzando la revisione sistematica della letteratura come strumento metodologico. World Health 2003 Ottobre-dicembre; 27 (4): 589-95.

10. Hang HP, Dale MM, Ritter M. Farmacologia. 4a ed. Rio de Janeiro( RJ): Guanabara Koogan; 2001.

11. Kawahara M, Midori K, Kuroda Y. Effetti dell’alluminio sulla neurotossicità dei neuroni coltivati primari e sull’aggregazione della proteina β-amiloide. Cervello Res Toro 2001 maggio; 55(2):211-7.

12. La Rosa FG, Prasad KN, Bondy SC. L’alluminio aumenta i livelli di beta-amiloide e ubiquitina nel neuroblastoma ma non nelle cellule di glioma. Proc Soc Exp Biol Med 2000 Aprile; 223 (4): 397-402.