Tutte le cellule hanno bisogno di una fonte costante di ossigeno e sostanze nutritive come il glucosio (zucchero). Le nostre cellule ricevono i loro nutrienti attraverso il sangue. I nutrienti e l’ossigeno vengono pompati attraverso il corpo attraverso il sistema circolatorio. Una volta nei tessuti, i nutrienti attraversano le pareti dei vasi sanguigni e entrano negli spazi intorno alle cellule. Le cellule hanno bisogno di nutrienti costantemente, e il processo attraverso il quale i nutrienti galleggiano verso le cellule richiede tempo. Per assicurarsi che tutte le cellule ricevano abbastanza nutrienti, i nostri tessuti sono pieni di molti piccoli vasi sanguigni (capillari) che possono fornire cibo a una distanza molto breve da qualsiasi cellula. Ulteriori informazioni sugli argomenti in questa pagina si possono trovare anche nella maggior parte dei libri di testo introduttivi di biologia, si consiglia Campbell Biology, 11th edition.1

• Introduzione all’angiogenesi
• L’angiogenesi come bersaglio
• Sintesi dell’angiogenesi

Introduzione all’angiogenesi

Anche se le cellule tumorali sono anormali, richiedono ancora ossigeno e sostanze nutritive. Lo sviluppo dei vasi sanguigni è un passo essenziale nella crescita di un tumore. Senza vasi tumori non possono crescere per essere più grande di una piccola frazione di pollice.23456 Quando l’area intorno alle cellule di un tumore inizia ad allontanarsi troppo da un vaso sanguigno, i livelli di ossigeno e nutrienti iniziano a scendere. Una diminuzione dell’ossigeno è anche chiamata ipossia. L’ipossia innesca cambiamenti nel comportamento delle cellule tumorali.

Le cellule tumorali producono (o causano la produzione di cellule vicine) fattori di crescita che stimolano la formazione dei vasi sanguigni. I tumori che non producono (o causano la produzione di altre cellule) i fattori di angiogenesi non possono crescere.3 Uno dei fattori di angiogenesi più ben studiati è chiamato fattore di crescita derivato endoteliale vascolare (VEGF). VEGF o altri fattori di angiogenesi prodotti da cellule tumorali o cellule vicine possono causare lo sviluppo di vasi sanguigni che alimentano il tumore in crescita. Poiché il VEGF è un segnale normale per le cellule che formano i vasi sanguigni, in realtà stanno solo facendo il loro lavoro. Il tumore ‘inganna’ il corpo nella creazione di nuovi vasi sanguigni. I vasi sanguigni creati in questo modo non sono esattamente gli stessi dei normali vasi sanguigni. Spesso sono meno organizzati e leakier rispetto alle normali navi.

L’angiogenesi anormale non è limitata al cancro. Altre malattie, tra cui la degenerazione maculare, una malattia progressiva degli occhi, sono legate allo sviluppo anormale dei vasi sanguigni.5 Il processo di angiogenesi nel cancro è mostrato nell’animazione qui sotto.

L’angiogenesi come bersaglio del farmaco

Come tutte le cellule, le cellule tumorali richiedono un apporto costante di nutrienti e ossigeno per crescere e dividersi. Senza un adeguato apporto di sangue i tumori non cresceranno. I tumori producono fattori che stimolano la formazione dei vasi sanguigni per fornire loro il cibo e l’ossigeno di cui hanno bisogno.

Il processo di formazione dei vasi sanguigni è chiamato angiogenesi.Questo processo è un’area molto attiva di ricerca nel trattamento del cancro per diversi motivi. 1. I trattamenti dovrebbero avere bassa tossicità. L’angiogenesi si verifica ad alti livelli durante lo sviluppo fetale, il ciclo mestruale e nella guarigione delle ferite. Ci si potrebbe aspettare che i trattamenti interferiscano con questi processi, ma non dovrebbero danneggiare la maggior parte delle normali cellule divisorie. 2.I trattamenti non sono progettati per attaccare direttamente le cellule tumorali. Gli obiettivi di molti di questi trattamenti sono processi normali controllati da cellule normali (come le cellule che formano i vasi sanguigni), non le cellule tumorali stesse. Gli alti tassi di mutazione delle cellule tumorali che spesso rendono inefficace la chemioterapia non interferiranno con questi farmaci.

Angiostatina

Questo farmaco è in realtà una proteina naturale che deriva dalla scissione di una proteina più grande, il plasminogeno. L’angiostatina inibisce la crescita dei vasi sanguigni nei tumori e ha dimostrato di inibire la metastasi dei tumori nei modelli animali. Questo farmaco non è più in studi clinici789

Endostatina/Endostar

Come l’angiostatina, questo farmaco è una proteina naturale. L’endostatina deriva da una forma di collagene, una proteina strutturale che si trova nel tessuto connettivo. 108

Nei primi studi, l’endostatina si è dimostrata sicura e presenta una bassa tossicità. 11121314 Più recentemente, i ricercatori in Cina hanno sviluppato una versione leggermente modificata di endostatina che è più stabile, più facile da produrre e più potente15. Il farmaco funziona ancora inibendo l’angiogenesi16. La nuova versione, Endostar, è attualmente in sperimentazione clinica.

Ricerca degli attuali studi clinici che coinvolgono Endostar.

Lo sviluppo e la commercializzazione di endostatina sono ora in fase avanzata da Alchemgen e Children’s Medical Center Corporation

Uno sguardo più da vicino ai primi inibitori dell’angiogenesi

La crescita dei vasi sanguigni nei tumori è solo metà della storia. È stato postulato fin dal 1971 dal Dr. Judah Folkman che la prevenzione dell’angiogenesi potrebbe inibire la crescita del tumore affamandoli di nutrienti vitali.17 L’esistenza di inibitori naturali dell’angiogenesi è stata suggerita da un’osservazione intrigante fatta dai chirurghi. Hanno scoperto che la rimozione chirurgica di un grande tumore primario spesso portava al rapido sviluppo di escrescenze metastatiche. Questa osservazione ha suggerito che il tumore primario stava producendo qualcosa che ha mantenuto piccole crescite metastatiche di progredire. Quando il grande tumore è stato rimosso, i tumori più piccoli erano liberi di crescere.

Il primo inibitore naturale scoperto fu la trombospondina, identificata nel 1989 dal Dr. Noel Bouck.18 Altri due inibitori naturali sono stati scoperti dal Dr. Michael O’Reilly nel laboratorio del Dr. Folkman, angiostatina nel 1994 e endostatina nel 1997.19 20 Entrambe le molecole sono piccole proteine derivate da proteine più grandi che, notevolmente, hanno funzioni diverse nel corpo.

Come trattamenti, i primi due inibitori scoperti condividevano due caratteristiche molto interessanti: 1) Poiché sono prodotti naturali del corpo, dovrebbero essere molto meno tossici dei farmaci chemioterapici convenzionali. 2) Poiché agiscono su cellule normali (vasi sanguigni) invece di attaccare direttamente i tumori, dovrebbero avere meno probabilità di portare alla selezione di tumori resistenti ai farmaci.

L’angiostatina non viene più esaminata come possibile farmaco antitumorale. Endostatina, sotto forma di Endostar® è in studi clinici.

Poiché la formazione dei vasi sanguigni, o la sua mancanza, è alla radice di molte malattie umane, il controllo di questo processo ha un potenziale in diversi disturbi oltre al cancro. La storia della ricerca di Judah Folkman è stata oggetto di uno speciale NOVA che può essere visualizzato online.

Poiché questo processo è fondamentale per la crescita dei tumori, molti farmaci sono attualmente in fase di studio per il loro potenziale di inibire l’angiogenesi e la crescita del tumore e diversi farmaci con attività antiangiogenesi sono stati approvati per il trattamento del cancro.

Ulteriori informazioni sugli inibitori dell’angiogenesi nella sezione trattamento del cancro del sito.

Sintesi dell’angiogenesi

Angiogenesi tumorale

• Le cellule tumorali richiedono un’adeguata nutrizione e ossigeno.
• I tumori non possono diventare più grandi di una frazione di pollice a meno che non sviluppino un apporto di sangue.
• Quando i livelli di ossigeno si abbassano, le cellule tumorali possono produrre fattori, incluso il VEGF, che inducono l’angiogenesi.
• Le cellule che producono i vasi sono normali, non cancerose.
• I vasi sanguigni prodotti non sono perfettamente normali.

Inibitori dell’angiogenesi

• I primi inibitori dell’angiogenesi scoperti erano proteine che si trovano naturalmente nel corpo.
• L’angiogenesi è una caratteristica comune di molti tumori, quindi i farmaci sviluppati per inibire questo dovrebbero essere in grado di lavorare su diversi tipi di cancro.
• Sono stati sviluppati e approvati anticorpi che prevengono l’angiogenesi per l’uso nel trattamento del cancro.
• Molti diversi inibitori dell’angiogenesi sono in fase di studio come potenziali farmaci antitumorali.
• Poiché le cellule che sono influenzate dagli inibitori dell’angiogenesi sono normali la resistenza ai farmaci può essere meno probabile che si verifichi.

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