FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo di azione
La crescita delle cellule di cancro al seno forse estrogeno-dipendente. L’aromatasi è l’enzima principale che converteandrogeni in estrogeni sia nelle donne pre-che in postmenopausa. Mentre la principale fonte di estrogeni (principalmente estradiolo)è l’ovaio nelle donne in premenopausa,la principale fonte di estrogeni circolanti nelle donne in postmenopausa è la conversione degli androgeni surrenali e ovarici (androstenedione e testosterone) agli estrogeni (estrone ed estradiolo) dall’enzima aromatasi nei tessuti periferici.
Exemestane è un inattivatore irreversibile e steroideo di aromatasi, strutturalmente relativo al substrateandrostenedione naturale. Agisce come un falso substrato per l’enzima aromatasi e viene trasformato in un intermedio che si lega irreversibilmente al sito attivo dell’enzima, causando la sua inattivazione, un effetto noto anche come “inibizione del suicidio”.”Exemestane riduce significativamente le concentrazioni di estrogeni circolanti nelle donne postmenopausali, ma non ha alcun effetto rilevabile sulla biosintesi surrenalica dicorticosteroidi o aldosterone. Exemestane non ha effetto su altri enzymesinvolved nella via steroidogenic fino ad una concentrazione almeno 600 timeshigher che quello che inibisce l’enzima di aromatasi.
Farmacodinamica
Effetto sugli estrogeni
Dosi multiple di exemestaneranging da 0,5 a 600 mg / die sono state somministrate a donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato. La soppressione dell’estrogeno plasmatico (estradiolo, estrone ed estronesolfato) è stata osservata a partire da una dose giornaliera di 5 mg diexemestano, con una soppressione massima di almeno l ‘ 85% al 95% raggiunta alla dose di a25 mg. Exemestane 25 mg al giorno ha ridotto l’aromatizzazione del corpo intero (asmeasured iniettando androstenedione radiomarcato) del 98% nelle donne in postmenopausa con cancro al seno. Dopo una singola dose di exemestane 25 mg, la massima soppressione degli estrogeni circolanti si è verificata 2-3 giorni dopo la somministrazione e persisteva per 4-5 giorni.
Effetto sui corticosteroidi
Negli studi a dosi multiple di dosi fino a 200 mg al giorno,la selettività di exemestane è stata valutata esaminando il suo effetto sugli steroidi surrenali.Exemestane non ha influenzato la secrezione di cortisolo o aldosterone al basale o inresponse ad ACTH a qualsiasi dose. Pertanto, nessun glucocorticoide o mineralcorticoidela terapia di sostituzione è necessaria con il trattamento con exemestane.
Altri effetti endocrini
Exemestane non si lega significativamente ai recettori steroidali, ad eccezione di una leggera affinità per il recettore degli androgeni (0,28% rispetto al diidrotestosterone). L’affinità legante di its17diidrometabolite per il recettore degli androgeni, tuttavia, è 100 volte quella del composto genitore. Le dosi giornaliere di exemestane fino a 25 mg non hanno avuto alcun effetto significativo sui livelli circolanti di androstenedione, deidroepiandrosteronesolfato o 17-idrossiprogesterone e sono state associate a piccole diminuzioni nei livelli di testosterone. Sono stati osservati aumenti dei livelli di testosterone e androstenedione a dosi giornaliere di 200 mg o più. La diminuzione Adose-dipendente in globulina legante dell’ormone sessuale (SHBG) beenobserved con le dosi giornaliere di exemestane di 2,5 mg o più su. Sono stati osservati aumenti lievi, non dipendenti da sostanze nei livelli sierici di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante(FSH) anche a basse dosi come conseguenza del feedbackat livello pituitario. Exemestane 25 mg al giorno non ha avuto alcun effetto significativo sulla funzione tiroidea .
Effetti della coagulazione e dei lipidi
Nello studio 027 su donne in postmenopausa con carcinoma mammario precoce trattate con exemestane (N=73) o placebo (N=73), non vi è stata alcuna modifica nei parametri di coagulazione attivati tempo parziale di tromboplastina ,tempo di protrombina e fibrinogeno. Il colesterolo HDL plasmatico è diminuito6-9% nei pazienti trattati con exemestane; il colesterolo totale, il colesterolo LDL,i trigliceridi, l’apolipoproteina-A1, l’apolipoproteina-B e la lipoproteina-a sono stati inalterati. È stato inoltre osservato un aumento del 18% dei livelli di omocisteina nei pazienti trattati con inexemestane rispetto ad un aumento del 12% osservato con placebo.
Farmacocinetica
Dopo somministrazione orale a donne sane in postmenopausa, le concentrazioni plasmatiche di exemestane diminuiscono in modo poliesponenziale con un’emivita terminale amean di circa 24 ore. La farmacocinetica di exemestanesono proporzionali alla dose dopo dosi singole (da 10 a 200 mg) o ripetute per via orale (da 0,5 a 50 mg). Dopo ripetute dosi giornaliere di exemestane 25 mg, plasmaconcentrations di farmaco immodificato sono simili ai livelli misurati dopo un singledose. I parametri farmacocinetici in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato a seguito di dosi singole o ripetute sono stati confrontati con quelli in donne sane in postmenopausa. Dopo somministrazioni ripetute, la media oralclearance nelle donne con carcinoma mammario avanzato è stata inferiore del 45% rispetto alla oralclearance nelle donne sane in postmenopausa, con corrispondente esposizione sistemica più elevata. Valori medi di AUC a seguito di dosi ripetute in donne con carcinoma mammario(75.4 ng•h/mL) erano circa il doppio di quelli nelle donne sane (41,4 ng•h/mL).
Assorbimento
A seguito di somministrazione orale, exemestane è sembrato essere assorbito più rapidamente nelle donne con carcinoma mammario che nelle donne sane,con un tmax medio di 1,2 ore nelle donne con carcinoma mammario e di 2,9 ore nelle donne sane. Circa il 42% di exemestane radiomarcato è stato assorbito dail tratto gastrointestinale. Una colazione ricca di grassi ha aumentato l’AUC e la Cmax diexemestane del 59% e del 39%, rispettivamente, rispetto allo stato a digiuno.
Distribuzione
Exemestane è distribuito estesamente nei tessuti.Exemestane è legato al 90% alle proteine plasmatiche e la frazione legata è indipendente dalla concentrazione totale. Albumina e glicoproteina acida α11entrambi contribuiscono al legame. La distribuzione di exemestane e dei suimetaboliti nelle cellule del sangue è trascurabile.
Metabolismo
Exemestane è ampiamente metabolizzato, con livelli di farmaco non modificato nel plasma che rappresentano meno del 10% della radioattività totale. Le fasi iniziali del metabolismo di exemestane sono l’ossidazione del gruppo metilene in posizione 6 e la riduzione del gruppo 17-cheto con conseguente formazione di molti metaboliti secondari. Ogni metabolita rappresentasolo per una quantità limitata di materiale correlato alla droga. I metaboliti areinactive o inibiscono l’aromatasi con potenza in diminuzione rispetto al parentdrug. Un metabolita può avere attività androgena .Studi che utilizzano preparati epatici umani indicano che il citocromo P 450 3A4 (CYP3A4) è il principale isoenzima coinvolto nell’ossidazione di exemestane.Exemestane è metabolizzato anche da aldoketoreductases.
Eliminazione
Dopo la somministrazione di exemestane radiomarcato a donne sane in postmenopausa, le quantità cumulative di radioattività escretedin urina e feci erano simili (42 ± 3% nelle urine e 42 ± 6% nelle feci per un periodo di raccolta di 1 settimana). La quantità di farmaco escreta immodificata nelle urine erameno dell ‘ 1% della dose.
Popolazioni specifiche
Geriatriche
Donne sane in postmenopausa di età compresa tra 43 e 68 anni sono state studiate negli studi farmacocinetici. Alterazioni correlate all’età in exemestanepharmacokinetics non sono state osservate oltre questa fascia di età.
Sesso
La farmacocinetica di exemestane a seguito della somministrazione di una singola compressa da 25 mg a maschi sani a digiuno (età media 32 anni) era simile alla farmacocinetica di exemestane in donne in postmenopausa sane a digiuno (età media 55 anni).
Razza
L’influenza della razza sulla farmacocinetica di exemestane non è stata valutata.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di exemestane è stata studiata in soggetti con compromissione epatica moderata o grave (Childs-Pugh B o C).Dopo una singola dose orale di 25 mg, l’AUC di exemestane è stata circa 3 volte superiore a quella osservata nei volontari sani.
Compromissione renale
L ‘ AUC di exemestane dopo una singola dose da 25 mg era approssimativamente 3 volte più alta nei soggetti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina<35 mL/min / 1,73 m2) rispetto a theAUC nei volontari sani.
Pediatrica
La farmacocinetica di exemestane non è stata studiata nei pazienti pediatrici.
Interazioni farmacologiche
Exemestane non inibisce nessuno dei principali CYPisoenzymes, inclusi CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 e 3A4.
In uno studio di interazione farmacocinetica su 10 volontari in postmenopausa pretrattati con rifampicina potente induttore CYP 3A4 600 mg al giorno per 14 giorni seguito da una dose singola di exemestane 25 mg, la Cmax media del plasma e l’AUC 0–∞ di exemestane sono diminuite del 41% e del 54%,rispettivamente .
In uno studio clinico di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di chetoconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha alcun effetto significativo sulla farmacocinetica dell’esemestano. Sebbene non siano stati condotti altri studi formali di interazione tra farmaci e farmaci con inibitori, gli effetti significativi sulla chiarificazione dell’esenzione da parte degli inibitori dell’isoenzima CYP appaiono improbabili.
Studi clinici
Trattamento adiuvante nel carcinoma mammario precoce
Lo studio intergruppo Exemestane 031 (IES) è stato condotto in doppio cieco, multicentrico, studio multinazionale che ha confrontato exemestane (25 mg/die) vs. tamoxifene (20 o 30 mg / die) nelle donne in postmenopausa con cancro al seno precoce. I pazienti che sono rimasti liberi da malattia dopo aver ricevuto la terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni sono stati randomizzati a ricevere altri 3 o 2 anni di AROMASIN o tamoxifene per completare un totale di 5 anni di terapia ormonale.
L’obiettivo primario dello studio era determinare se, in termini di sopravvivenza libera da malattia, fosse più efficace passare all’Aromasina piuttosto che continuare la terapia con tamoxifene per i restanti cinque anni. La sopravvivenza libera da malattia è stata definita come il tempo dalla randomizzazione al tempo di recidiva locale o lontana del cancro al seno, del cancro al seno invasivo controlaterale o della morte per qualsiasi causa.
Gli obiettivi secondari erano di confrontare i due regimi in termini di sopravvivenza globale e tollerabilità a lungo termine. Sono stati valutati anche il tempo per il cancro al seno invasivo contralaterale e la sopravvivenza libera da recidive a distanza.
Un totale di 4724 pazienti nell’analisi intent-to-treat (ITT)sono stati randomizzati a AROMASIN (exemestane tablets) 25 mg una volta al giorno (N =2352) o a continuare a ricevere tamoxifene una volta al giorno alla stessa dose ricevutaprima della randomizzazione (N = 2372). Demografia e tumore basalele caratteristiche sono presentate nella Tabella 5. La precedente terapia per il cancro al seno è riassunta nella tabella 6.
Tabella 5: Demographic and Baseline TumorCharacteristics from the IES Study of Postmenopausal Women with Early BreastCancer (ITT Population)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Age (years): Median age (range) | 63.0 (38.0 – 96.0) | 63.0 (31.0 – 90.0) |
| Race, n (%): | ||
| Caucasian | 2315 (98.4) | 2333 (98.4) |
| Hispanic | 13 (0.6) | 13 (0.5) |
| Asian | 10 (0.4) | 9 (0.4) |
| Black | 7 (0.3) | 10 (0.4) |
| Other/not reported | 7 (0.3) | 7 (0.3) |
| Nodal status, n (%): | ||
| Negative | 1217 (51.7) | 1228 (51.8) |
| Positive | 1051 (44.7) | 1044 (44.0) |
| 1-3 Positive nodes | 721 (30.7) | 708 (29.8) |
| 4-9 Positive nodes | 239 (10.2) | 244 (10.3) |
| >9 Positive nodes | 88 (3.7) | 86 (3.6) |
| Not reported | 3 (0.1) | 6 (0.3) |
| Unknown or missing | 84 (3.6) | 100 (4.2) |
| Histologic type, n (%): | ||
| Infiltrating ductal | 1777 (75.6) | 1830 (77.2) |
| Infiltrating lobular | 341 (14.5) | 321 (13.5) |
| Other | 231 (9.8) | 213 (9.0) |
| Unknown or missing | 3 (0.1) | 8 (0.3) |
| Receptor status*, n (%): | ||
| ER and PgR Positive | 1331 (56.6) | 1319 (55.6) |
| ER Positive and PgR Negative/Unknown | 677 (28.8) | 692 (29.2) |
| ER Unknown and PgR Positive**/Unknown | 288 (12.2) | 291 (12.3) |
| ER Negative and PgR Positive | 6 (0.3) | 7 (0.3) |
| ER Negative and PgR Negative/Unknown (none positive) | 48 (2.0) | 58 (2.4) |
| Missing | 2 (0.1) | 5 (0.2) |
| Tumor Size, n (%): | ||
| ≤ 0.5 cm | 58 (2.5) | 46 (1.9) |
| > 0.5 – 1.0 cm | 315 (13.4) | 302 (12.7) |
| > 1.0 – 2 cm | 1031 (43.8) | 1033 (43.5) |
| > 2.0 – 5.0 cm | 833 (35.4) | 883 (37.2) |
| > 5.0 cm | 62 (2.6) | 59 (2.5) |
| Not reported | 53 (2.3) | 49 (2.1) |
| Tumor Grade, n (%): | ||
| G1 | 397 (16.9) | 393 (16.6) |
| G2 | 977 (41.5) | 1007 (42.5) |
| G3 | 454 (19.3) | 428 (18.0) |
| G4 | 23 (1.0) | 19 (0.8) |
| Unknown/Not Assessed/Not reported | 501 (21.3) | 525 (22.1) |
| * I risultati per lo stato del recettore includono i risultati del test di post-randomizzazione di campioni di soggetti per i quali lo stato del recettore era sconosciuto alla randomizzazione. * * Solo un soggetto nel gruppo exemestane aveva uno stato ER sconosciuto e uno stato positivePgR. |
||
Tabella 6: Prior Breast Cancer Therapy of Patients inthe IES Study of Postmenopausal Women with Early Breast Cancer (ITTPopulation)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Type of surgery, n (%): | ||
| Mastectomy | 1232 (52.4) | 1242 (52.4) |
| Breast-conserving | 1116 (47.4) | 1123 (47.3) |
| Unknown or missing | 4 (0.2) | 7 (0.3) |
| Radiotherapy to the breast, n (%): | ||
| Yes | 1524 (64.8) | 1523 (64.2) |
| No | 824 (35.5) | 843 (35.5) |
| Not reported | 4 (0.2) | 6 (0.3) |
| Prior therapy, n (%): | ||
| Chemotherapy | 774 (32.9) | 769 (32.4) |
| Hormone replacement therapy | 567 (24.1) | 561 (23.7) |
| Bisphosphonates | 43 (1.8) | 34 (1.4) |
| Duration of tamoxifen therapy at randomization (months): | ||
| Median (range) | 28.5 (15.8 – 52.2) | 28.4 (15.6 – 63.0) |
| Tamoxifen dose, n (%): | ||
| 20 mg | 2270 (96.5) | 2287 (96.4) |
| 30 mg* | 78 (3.3) | 75 (3.2) |
| Not reported | 4 (0.2) | 10 (0.4) |
| *La dose da 30 mg è stata utilizzata solo in Danimarca, dove questa dose era lo standard di cura. | ||
Dopo una durata mediana della terapia di 27 mesi e con un follow-up mediano di 34,5 mesi, sono stati riportati 520 eventi, 213 nel gruppo trattato con Aromasina e 307 nel gruppo trattato con tamoxifene (Tabella 7).
Tabella 7: Primary Endpoint Events (ITT Population)
| Event | First Events N (%) |
|
| Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
|
| Loco-regional recurrence | 34 (1.45) | 45 (1.90) |
| Distant recurrence | 126 (5.36) | 183 (7.72) |
| Second primary -contralateral breast cancer | 7 (0.30) | 25 (1.05) |
| Death – breast cancer | 1 (0.04) | 6 (0.25) |
| Death – other reason | 41 (1.74) | 43 (1.81) |
| Death – missing/unknown | 3 (0.13) | 5 (0.21) |
| Ipsilateral breast cancer | 1 (0.04) | 0 |
| Total number of events | 213 (9.06) | 307 (12.94) |
La sopravvivenza libera da malattia nella popolazione intent-to-treat è statisticamente significativamente migliorata nel braccio Aromasin rispetto al braccio tamoxifene. Nel recettore ormonale-positivesubpopulation che rappresenta circa 85% dei pazienti di prova, disease-freesurvival è stato anche statisticamente significativamente migliorato (HR = 0.65, 95% CI: 0.53, 0.79, P = 0.00001) nel braccio AROMASIN rispetto al braccio tamoxifene.Risultati coerenti sono stati osservati nei sottogruppi di pazienti con malattia nodenegativa o positiva e pazienti che avevano o non avevano ricevuto priorchemoterapia.
Un aggiornamento della sopravvivenza globale al follow-up mediano di 119 mesi non ha mostrato alcuna differenza significativa tra i due gruppi, con 467 decessi (19,9%) nel gruppo AROMASIN e 510 decessi(21,5%) nel gruppo tamoxifene.
Tabella 8: Efficacy Results from the IES Study inPostmenopausal Women with Early Breast Cancer
| Hazard Ratio (95% CI) | p-value (log-rank test) | |
| ITT Population | ||
| Disease-free survival | 0.69 (0.58-0.82) | 0.00003 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.32 (0.15-0.72) | 0.00340 |
| Distant recurrence-free survival | 0.74 (0.62-0.90) | 0.00207 |
| Overall survival | 0.91 (0.81-1.04) | 0.16* |
| ER and/or PgR positive | ||
| Disease-free survival | 0.65 (0.53-0.79) | 0.00001 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.22 (0.08-0.57) | 0.00069 |
| Distant recurrence-free survival | 0.73 (0.59-0.90) | 0.00367 |
| Overall survival | 0.89 (0.78-1.02) | 0.09065* |
| *Not adjusted for multipletesting. | ||
Figura 1: Malattia-FreeSurvival nello Studio IES Donne in post-Menopausa con carcinoma Mammario in fase iniziale (ITTPopulation)
Trattamento Del carcinoma Mammario Avanzato
Exemestano 25 mg administeredonce giornaliera è stata valutata in uno studio randomizzato a doppio cieco, multicentrico,multinazionale studio comparativo e in due multicentrico, a braccio singolo studi ofpostmenopausal donne con cancro al seno avanzato che avevano malattia progressionedopo il trattamento con tamoxifene per la malattia metastatica o come terapia adiuvante.Alcuni pazienti hanno anche ricevuto una precedente terapia citotossica, sia come trattamento adiuvante che per malattia metastatica.
Lo scopo primario dei tre studi era la valutazione del tasso di risposta oggettiva (risposta completa e risposta parziale ). Il tempo per la progressione del tumore e la sopravvivenza globale eranoanche valutato nello studio comparativo. I tassi di risposta sono stati valutati sulla base dei criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e, nello studio comparativo, sono stati presentati a un comitato di revisione esterno che è stato accecato al trattamento del paziente. Nello studio comparativo, 769 pazienti sono stati randomizzati a riceverearomasin (compresse di exemestane) 25 mg una volta al giorno (N = 366) o megestrol acetate40 mg quattro volte al giorno (N = 403). I dati demografici e le caratteristiche di base sono presentati nella tabella 9.
Tabella 9: Demographics andBaseline Characteristics from the Comparative Study of Postmenopausal Womenwith Advanced Breast Cancer Whose Disease Had Progressed after TamoxifenTherapy
| Parameter | AROMASIN (N = 366) |
Megestrol Acetate (N = 403) |
| Median Age (range) | 65 (35-89) | 65 (30-91) |
| ECOG Performance Status | ||
| 0 | 167 (46%) | 187 (46%) |
| 1 | 162 (44%) | 172 (43%) |
| 2 | 34 (9%) | 42 (10%) |
| Receptor Status | ||
| ER and/or PgR + | 246 (67%) | 274 (68%) |
| ER and PgR unknown | 116 (32%) | 128 (32%) |
| Responders to prior tamoxifen | 68 (19%) | 85 (21%) |
| NE for response to prior tamoxifen | 46 (13%) | 41 (10%) |
| Site of Metastasis | ||
| Visceral ± other sites | 207 (57%) | 239 (59%) |
| Bone only | 61 (17%) | 73 (18%) |
| Soft tissue only | 54 (15%) | 51 (13%) |
| Bone & soft tissue | 43 (12%) | 38 (9%) |
| Measurable Disease | 287 (78%) | 314 (78%) |
| Prior Tamoxifen Therapy | ||
| Adjuvant or Neoadjuvant | 145 (40%) | 152 (38%) |
| Advanced Disease, Outcome | ||
| CR, PR, or SD ≥ 6 months | 179 (49%) | 210 (52%) |
| SD < 6 months, PD or NE | 42 (12%) | 41 (10%) |
| Prior Chemotherapy | ||
| For advanced disease ± adjuvant | 58 (16%) | 67 (17%) |
| Adjuvant only | 104 (28%) | 108 (27%) |
| No chemotherapy | 203 (56%) | 226 (56%) |
The efficacy results from thecomparative study are shown in Table 10. I tassi di risposta oggettiva osservati nei due bracci di trattamento hanno mostrato che AROMASIN non era diverso dal megestrolacetato. Le percentuali di risposta per AROMASIN nei due studi a braccio singolo sono state del 23,4% e del 28,1%.
Tabella 10: Efficacy Results from the Comparative Studyof Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Whose Disease HadProgressed after Tamoxifen Therapy
| Response Characteristics | AROMASIN (N=366) |
Megestrol Acetate (N=403) |
| Objective Response Rate = CR + PR (%) | 15.0 | 12.4 |
| Difference in Response Rate (AR-MA) | 2.6 | |
| 95% C.I. | 7.5, -2.3 | |
| CR (%) | 2.2 | 1.2 |
| PR (%) | 12.8 | 11.2 |
| SD ≥ 24 Weeks (%) | 21.3 | 21.1 |
| Median Duration of Response (weeks) | 76.1 | 71.0 |
| Median TTP (weeks) | 20.3 | 16.6 |
| Hazard Ratio (AR-MA) | 0.84 | |
| Abbreviations: CR = complete response, PR = partial response, SD = stable disease (no change), TTP = time to tumor progression, C.I. = intervallo di confidenza, MA = megestrol acetato, AR=AROMASIN | ||
C’erano troppe poche morti che si verificavano tra i gruppi di trattamento per trarre conclusioni sulle differenze di sopravvivenza complessive. La curva di Kaplan-Meier per il tempo alla progressione tumorale nello studio comparativo è mostrato in Figura 2.
Figura 2: Tempo di Progressione del Tumore in ComparativeStudy Donne in post-Menopausa Con Cancro al Seno Avanzato, la Cui Malattia HadProgressed Dopo la Terapia con Tamoxifene
