I recenti progressi nel trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia sistolica si basano sui risultati di studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. L’insufficienza cardiaca è una condizione complessa e il suo trattamento richiede la considerazione di due obiettivi separati: sollievo dai sintomi e prevenzione terziaria.
L’obiettivo della prevenzione terziaria può essere raggiunto alterando la storia naturale del progressivo processo di rimodellamento ventricolare sinistro che porta ad un ulteriore aumento delle dimensioni del ventricolo sinistro, insieme ad un calo della frazione di eiezione. Il rimodellamento è associato a una prognosi infausta: provoca un ulteriore deterioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia insieme a un circolo vizioso di ulteriore rimodellamento.
Inizialmente, l’insufficienza cardiaca è stata affrontata come un problema di eccessiva ritenzione di sale e acqua (modello cardiorenale). Successivamente, è stato considerato un problema causato da anomalie nella capacità di pompaggio del cuore, combinato con un’eccessiva vasocostrizione periferica (modello cardiocircolatorio).1,2
L’insufficienza cardiaca è attualmente considerata il risultato di un aumento dell’unità simpatica cardiaca che produce effetti tossici sul cuore e sulla circolazione (meccanismo neurormonale).1,2 L’attivazione neurormonale a lungo termine ha gravi effetti biologici dannosi, come la crescita patologica e il rimodellamento, la morte cellulare e le alterazioni fenotipiche. Negli animali da esperimento e nei pazienti con insufficienza cardiaca, la terapia con beta-bloccanti ha dimostrato di invertire o prevenire alcuni di questi processi indesiderati e di prevenire la progressione della malattia.1-6 Sulla base delle osservazioni che il sistema renina-angiotensina e il sistema nervoso simpatico sono attivati nell’insufficienza cardiaca, è stato ipotizzato che la modulazione di questi sistemi potrebbe avere un ruolo importante nel modificare la fisiopatologia dell’insufficienza cardiaca.
Una meta-analisi7 su 39 studi clinici pubblicati sulla terapia con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) in 8.308 pazienti con insufficienza cardiaca cronica ha rivelato una riduzione del 24% della mortalità (intervallo: dal 13 al 33%). Nonostante i benefici di sopravvivenza degli ACE-inibitori, questi agenti non bloccano la stimolazione noradrenergica cronica del cuore in difficoltà e la sopravvivenza rimane inaccettabilmente scarsa tra i pazienti con insufficienza cardiaca.
Altri agenti clinicamente efficaci attualmente in uso includono quanto segue: diuretici, che alleviano i sintomi nei pazienti con dispnea; digossina, somministrata in bassi dosaggi (da 0,125 a 0,25 mg al giorno), che fornisce un migliore sollievo dei sintomi e riduce i ricoveri; e breve trattamento con agenti inotropi somministrati per via endovenosa, che aiuta con diuresi o inverte temporaneamente bassa gittata cardiaca in pazienti con insufficienza cardiaca avanzata.8 Sfortunatamente, l’uso cronico di agenti inotropi positivi diversi dalla digossina aumenta la mortalità a lungo termine nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica. I diuretici e la digossina hanno solo un effetto neutro o leggermente favorevole sulla mortalità e il trattamento con questi agenti è prevalentemente diretto ad alleviare i sintomi.
Un team investigativo ha recentemente riportato che il blocco dei recettori dell’aldosterone utilizzando spironolattone (Aldactone) in un basso dosaggio (25 mg al giorno), oltre alla terapia standard, diminuiva la morbilità e la mortalità nei pazienti con grave insufficienza cardiaca.9 Sebbene l’impatto benefico dello spironolattone sia promettente, i beta-bloccanti sono stati stabiliti come il trattamento più efficace per ridurre la mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca. Diversi studi clinici hanno rilevato che la mortalità per tutte le cause è stata ridotta del 30-35% nei pazienti con insufficienza cardiaca trattati con beta-bloccanti.4,8,10 Gli studi hanno anche mostrato un miglioramento costante della funzione ventricolare sinistra, dei sintomi e dello stato clinico.
I dati provenienti da studi clinici controllati hanno creato un mandato per includere i beta bloccanti nel trattamento standard di tutti i pazienti con insufficienza cardiaca stabile di classe II o III della New York Heart Association (NYHA) causata da disfunzione sistolica ventricolare sinistra.Si prevede che i beta-bloccanti 4,8 abbiano un impatto positivo ancora maggiore sulla mortalità, in particolare quando vengono somministrati in aggiunta agli ACE-inibitori. Va notato che i beta-bloccanti forniscono un maggiore miglioramento dei sintomi e dello stato clinico (classe funzionale NYHA e benessere generale) nei pazienti con sintomi da moderati a gravi rispetto a quelli con sintomi da minimi a lievi.
Sebbene i beta-bloccanti possano provocare un declino transitorio dell’emodinamica a causa del loro effetto inotropico negativo, la frazione di eiezione ventricolare sinistra aumenta spesso entro il terzo mese.8,11-13 Una meta-analisi10 di 18 studi clinici pubblicati di beta-bloccanti nell’insufficienza cardiaca hanno mostrato un aumento significativo della frazione di eiezione (dal 23 al 31%) in pazienti trattati con beta-bloccanti sia selettivi che non selettivi. La stessa meta-analisi ha mostrato una riduzione del 41% del rischio di ospedalizzazione e una riduzione del 32% della mortalità per tutte le cause nei pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata.
Inoltre, come sottolineato da Chavey14 in questa edizione di American Family physician, l’Insufficienza Cardiaca Bisoprolol Studio II (, CIBIS-II)11 e il Metoprolol CR/XL Randomizzato Intervento Prova a Insufficienza Cardiaca Congestizia (MERIT-HF) 12,che aveva il fine primario di punti di mortalità, sono stati fermati presto a causa del significativo i benefici di sopravvivenza (il 44% e il 41 per cento di riduzione di morte improvvisa, rispettivamente, e un 34% di riduzione della mortalità totale in entrambi gli studi) in pazienti con insufficienza cardiaca che sono stati trattati con beta1 bloccanti. Inoltre, gli Stati Uniti. I risultati dello studio sull’insufficienza cardiaca Carvedilol13 hanno rivelato una riduzione del 65% della mortalità per tutte le cause.
I dati attuali non supportano una differenza tra beta1 bloccanti e beta bloccanti non selettivi. Da notare, i beta-bloccanti lipofili possono essere più utili dei beta-bloccanti idrofili nel ridurre il rischio di morte improvvisa.
In questo momento, carvedilolo (Coreg) è l’unico beta-bloccante che la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha etichettato per l’uso in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II o III NYHA. Lo studio Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) ha affrontato l’uso di carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca più avanzata (classe NYHA da IIIb a IV). I pazienti arruolati avevano una frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 25% e sintomi a riposo o sforzo minimo nonostante il trattamento con diuretici e ACE inibitori per almeno due mesi, ma nessuna o minima evidenza di ritenzione di liquidi all’ingresso nello studio. Questo studio è stato interrotto prematuramente dal data and safety steering committee a causa di un significativo beneficio di mortalità visto precocemente con carvedilolo. I risultati sono stati presentati il 29 agosto 2000, al 22 ° congresso annuale della Società Europea di cardiologi ad Amsterdam. La mortalità per tutte le cause è stata del 18,5% nel gruppo placebo rispetto all ‘ 11,4% nel gruppo carvedilolo, rappresentando una riduzione del 35% del rischio di morte nei pazienti trattati con carvedilolo (P = 0,00014). Lo studio è in fase di analisi dei dati finali e sono in attesa di ulteriori risultati dello studio.
I dati disponibili supportano fortemente l’efficacia del blocco beta a lungo termine nel migliorare la morbilità e la mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica. Come consigliato da un panel di esperti,”tutti i pazienti con stabile classe NYHA II o III insufficienza cardiaca dovuta a disfunzione sistolica ventricolare sinistra dovrebbe ricevere un beta-bloccante, a meno che non abbiano una controindicazione all’uso o hanno dimostrato di essere in grado di tollerare il trattamento con il farmaco; i beta-bloccanti sono generalmente utilizzato insieme a diuretici e ACE-inibitori.”8 Quando lo studio COPERNICUS è stato sottoposto al processo di peer-review e i risultati sono stati pubblicati, i pazienti con insufficienza cardiaca sistolica avanzata devono ricevere anche un agente beta-bloccante in aggiunta alla terapia standard, se tollerato.