L’analisi degli acidi grassi a catena molto lunga ha rivelato un elevato rapporto C26:0, basso C24:0, basso C22:0, elevato rapporto C26:0 / C22:0, livelli di acido fitanico altamente elevati e acido pristanico ed era compatibile con Zellweger spectrum (Tabella 1). L’analisi genetica molecolare per i geni PEX ha indicato la mutazione omozigote IVS1-2A>G nel gene PEX1.

She is five years old now. She has delayed speech, cognitive delay, and prominent facial dysmorphic features (Figures 3(a) and 3(b)). She has no marked motor dysfunction.

a)

(b)

(a)
(b)

Figura 3

dismorfismi facciali in Caso I.

3. Caso II

La ragazza di 2,5 anni è stata indirizzata alla nostra clinica per lo studio del ritardo dello sviluppo globale e dell’aumento degli enzimi epatici. È nata con una consegna a termine senza incidenti. I suoi genitori erano cugini di primo grado. Epatomegalia lieve e enzimi epatici elevati erano stati rilevati per la prima volta incidentalmente quando aveva 3 mesi. Poteva camminare a 19 mesi, e stava parlando con poche parole a 2,5 anni. All’esame fisico, i parametri di crescita erano entro i limiti normali. Il fegato era palpabile 3 cm sotto il margine costale destro. Aveva nistagmo bilaterale. Le caratteristiche facciali dismorfiche sono state determinate simili a quelle definite nel caso I, comprese le sopracciglia arcuate, l’ampia radice nasale, le orecchie basse, gli occhi inclinati verso il basso, le pieghe epichantali, lo strabismo e il viso miopatico (Figure 4(a) e 4(b)).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 4

Dysmorphic facial features in Case II.

Laboratory findings showed anemia, mildly elevated liver enzymes, and coagulopathy and revealed the following: WBC: 24.000/mm3, Hgb: 7.9 g/dL, Hct: 28.3%, MCV: 62,6 fL, RDW: 19.7%, plt: 533.000/mm3, AST: 51 U/L (0–35), ALT: 13 U/L (0–35), GGT: 24 U/L (4-22), APTT: 34,1 sec (19,7–27,6), PT: 14,7 sec (9,4–13,7) e INR: 1,26 (0,82–1,20).

I risultati degli esami oftalmologici sono stati coerenti con nistagmo bilaterale e retinite pigmentosa. Potenziali evocati visivi hanno mostrato latenza P100 allungata bilaterale. La valutazione dell’udito era normale. L’ecocardiografia era normale tranne che per il dotto arterioso sottile. L’ecografia addominale ha mostrato una lieve epatomegalia e un aumento dell’ecogenicità del parenchima epatico. L’ecografia doppler del sistema venoso portale era normale. La risonanza magnetica cranica e ponderata per diffusione erano normali.

L’analisi degli acidi grassi a catena molto lunga ha rivelato un elevato rapporto C26:0, normale C24:0, basso C22:0, elevato rapporto C26:0/C22:0, elevati livelli di acido fitanico e acido pristanico ed era compatibile con lo spettro Zellweger (Tabella 1). L’analisi genetica molecolare per i geni PEX ha indicato la mutazione omozigote p.G843D (c.2528G>A) nel gene PEX1.

Ora ha 3,5 anni. Ha un ritardo cognitivo moderato e un lieve ritardo motorio. Può ancora parlare con parole singole e può salire le scale tenendo premuto. Aveva bisogno di trasfusioni di eritrociti due volte nonostante il trattamento con ferro nel periodo di follow-up. Alla fine ammissione il suo livello di emoglobina è diminuito a 5 g / dL; l’anemia era coerente con carenza di ferro. I leucociti e la conta piastrinica erano normali.

4. Discussione

I disturbi perossisomiali sono un gruppo eterogeneo di disturbi metabolici che portano a compromissione delle funzioni del perossisoma. Le anomalie neurologiche, epatiche e gastrointestinali sono risultati clinici comuni in diverse anomalie genetiche associate a disfunzioni perossisomiali. Le caratteristiche dismorfiche possono avere anche segni prominenti. I disturbi perossisomiali sono divisi in due categorie principali, tra cui i disturbi della biogenesi del perossisoma e la carenza di un singolo enzima perossisomiale. La biogenesi dei perossisomi comprende la formazione delle membrane perossisomali, l’importazione delle proteine della matrice e della membrana perossisomiale, la crescita perossisomale, la divisione e la proliferazione . I disturbi della biogenesi del perossisoma (PBD) sono divisi in due gruppi, tra cui il disturbo dello spettro di Zellweger (ZSD) e la condrodisplasia rizomelica punctata di tipo 1. Mutazioni in dodici diversi geni PEX che codificano perossine sono responsabili della PBD. Le mutazioni nel gene PEX1 sono la causa più comune di PBD . Qui abbiamo presentato caratteristiche facciali dismorfiche e altre caratteristiche cliniche in due pazienti con mutazione del gene PEX1.

Il gene PEX1 codifica un membro della famiglia delle ATPasi AAA, un grande gruppo di ATPasi associate a diverse attività cellulari. La posizione citogenetica è sul cromosoma 7q21-q22. Questa proteina è citoplasmatica ma è spesso ancorata a una membrana perossisomiale dove forma un complesso eteromerico e svolge un ruolo nell’importazione di proteine nei perossisomi e nella biogenesi dei perossisomi. Le mutazioni in questo gene sono state associate con i disordini perossisomal del gruppo 1 di complementazione quali adrenoleukodystrophy neonatale (NALD), malattia infantile di Refsum (IRD), sindrome classica di Zellweger (ZWS) e ZSD . C’è sovrapposizione clinica, biochimica e genetica fra i tre fenotipi, anche conosciuti come ZSD. Le distinzioni cliniche tra i fenotipi non sono nettamente definite .

L’ampio spettro clinico nelle carenze di PBD, singolo enzima e trasportatore può essere correlato all’attività residua della proteina interessata, al background genetico o ai fattori ambientali . Caratteristiche dismorfiche, anomalie neurologiche, anomalie oculari, malattie epatiche, difetti renali e punteggiatura calcifica rotulea sono i risultati caratteristici clinici dei pazienti con ZWS classica. La sopravvivenza è di solito meno di un anno. I pazienti con NALD atipico e IRD possono avere caratteristiche cliniche simili, ma la sopravvivenza è più lunga . Recentemente Braverman et al. raccomandato la sostituzione di questi nomi con la classificazione generale dei disturbi della biogenesi perossisoma nella ZSD . La maggior parte dei bambini con NALD muore prima dei tre-cinque anni di età. IRD è meno grave di ZWS o NALD, le persone più colpite possono camminare come nei nostri pazienti e molti sopravvivono nell’adolescenza. Alcuni pazienti con disturbi della biogenesi perossisoma sopravvivono all’età adulta. In particolare la mutazione p.G843D identificata nel nostro paziente (Caso ) è stata riportata in questo gruppo .

L’allele PEX1 G843D rilevato nel nostro paziente (Caso ) è stato associato all’estremità meno grave del continuum fenotipico della PBD e l’importazione di proteine a matrice perossisomiale è stata segnalata come più vicina alla normalità . Sondaggio – Il et al. delineato la storia naturale di 31 pazienti PBD attraverso indagini cliniche e biochimiche sistematiche. Hanno escluso la ZS classica e hanno incluso tutti i pazienti con una malattia perossisomiale generalizzata confermata biochimicamente di età superiore a 1 anno. A livello molecolare, 21 pazienti hanno avuto mutazioni nel gene PEX1. Le due mutazioni PEX1 più comuni erano il missense G843D (c.2528G>A) e la mutazione frameshift c.2097insT. I pazienti con i genotipi G843D/G843D o G843D/c.2097insT sono stati confrontati. I pazienti omozigoti per G843D hanno generalmente avuto un risultato di sviluppo migliore. Tuttavia, hanno sottolineato che accanto al genotipo PEX1 altri fattori determinano il fenotipo finale . Nel nostro caso di studio che trasportava questa lieve mutazione aveva sintomi epatici da 3 mesi, moderato ritardo cognitivo e lieve ritardo motorio a 3,5 anni e caratteristiche dismorfiche. Non ha avuto problemi di udito, ma reperti oftalmologici tra cui nistagmo e retinite pigmentosa. Grave anemia da carenza di ferro persistente è stato uno dei risultati sorprendenti in questo paziente.

Omozigote IVS1-2A > La mutazione G nel gene PEX1 rilevata nel caso fosse nuova. Il suo fenotipo era anche in ZSD coerente con IRD o disturbi della biogenesi dei perossisomi sopravvissuti all’età adulta. Aveva perdita dell’udito bilaterale, ritardo del linguaggio, ritardo cognitivo e caratteristiche dismorfiche facciali prominenti. Non aveva una marcata disfunzione motoria. La displasia settoottica è stata un risultato clinico interessante in questo paziente.

Sebbene il più delle volte i pazienti con IRD non presentino dismorfie facciali evidenti; la PBD può essere confusa con altre condizioni a causa di caratteristiche dismorfiche, problemi neurologici e disturbi della vista e dell’udito. Le caratteristiche dismorfiche tra cui grandi fontanelle, una fronte alta, pieghe epichantali e orecchie anormali possono essere scambiate per disturbi cromosomici come la facies simile alla sindrome di Down . Ezgu et al. segnalato un caso con la sindrome di Zellweger ad esordio tardivo che ha avuto alcuni risultati fenotipici che si vedono anche nella sindrome di Kabuki. Sopracciglia arcuate, grandi orecchie sporgenti, sclerae blu, strabismo, pieghe epichantali, setto nasale corto, miopatia, clinodattilia del quinto dito e polpastrelli fetali persistenti erano caratteristiche dismorfiche che hanno riportato nel loro paziente. Hanno concluso che la sindrome di Zellweger dovrebbe essere inclusa nella diagnosi differenziale dei pazienti con fenotipo simile a Kabuki e hanno enfatizzato le funzioni epatiche anormali . Entrambi i nostri pazienti avevano risultati facciali simili al paziente riportato da Ezgu et al. Le caratteristiche facciali dismorfiche del tipo Kabuki possono essere considerate come una scoperta clinica della PBD.

La distrofia retinica e le anomalie del nervo ottico sono comuni nella PBD-ZSD e possono portare ad un’altra perdita della vista . Nei nostri pazienti anomalie del nervo ottico erano segno prominente , ma nel caso, retinite pigmentosa è stato rilevato. I potenziali evocati visivi erano allungati in entrambi i pazienti. La perdita dell’udito è anche un risultato comune nei pazienti con PBD-ZSD . Uno dei nostri pazienti aveva bisogno di apparecchi acustici bilaterali, ma la valutazione dell’udito era normale nell’altro paziente a 3,5 anni.

La risonanza magnetica è normale in alcuni pazienti con IRD; non sono stati descritti difetti di migrazione in questa forma meno grave di ZSD . Tuttavia, la leucoencefalopatia progressiva può verificarsi a seguito di risultati neurologici stabili . Il corpo calloso, le aree che circondano i ventricoli laterali, le capsule interne, la sostanza bianca peridentata, il tronco cerebrale e la sostanza bianca centrale degli emisferi cerebellari possono essere aree coinvolte. Nei nostri pazienti, la risonanza magnetica cranica ha mostrato una gliosi non specifica alla sostanza bianca profonda sottocorticale e periventricolare nel caso e l’imaging cranico era normale nel caso . Il decorso clinico è variabile nella PBD . Lo sviluppo cognitivo e motorio varia tra grave handicap e disturbo di apprendimento moderato con sordità e disabilità visiva correlata alla retinopatia. Entrambi i nostri pazienti hanno avuto un ritardo cognitivo da lieve a moderato associato a problemi visivi e disturbi dell’udito in uno dei nostri pazienti.

In conclusione, i risultati clinici, i risultati dell’imaging cranico e la prognosi dello sviluppo sono variabili nella mutazione del gene PEX1. Il neuroimaging non è sempre correlato con l’esito neurologico. Il fenotipo simile a Kabuki associato a patologia epatica può indicare PBD-ZSD.

Consenso

Il consenso informato è stato ottenuto dai pazienti.

Interessi concorrenti

L’autore Mehmet Gunduz e Ozlem Unal dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi.