Abstract

Come medici, siamo spesso di fronte a documenti che affermano che qualcosa è “non inferiore” a qualcos’altro. Per definizione, uno studio di non inferiorità mira a dimostrare che il prodotto in esame non è peggiore del comparatore di più di una piccola quantità prestabilita. Questo importo è noto come margine di non inferiorità o delta. I medici devono sapere chi ha scelto il margine e perché. Solo quando i vantaggi del trattamento sperimentale superano chiaramente la quantità di “peggioramento” che è implicita nel concetto di non inferiorità e delta possiamo raccomandare questo nuovo trattamento “non inferiore” (o, piuttosto, “solo un po ‘peggio”) ai nostri pazienti.

© 2010 S. Karger AG, Basel

Introduzione

Comprereste un’auto che è decisamente meno buona in termini di sicurezza e durata rispetto al modello che avevate deciso di acquistare, solo perché il primo veicolo è un po ‘ meno costoso? La risposta a questa domanda dipende ovviamente dal grado di entrambe queste differenze. Se la sicurezza è inferiore solo dello 0,05% e il costo è inferiore del 20%, io – e, mi aspetto, la maggior parte di voi – probabilmente direi “Sì OK”, ma se le percentuali fossero invertite diremmo tutti “No grazie”. Questo esempio descrive, creda o no, il problema degli studi di non inferiorità, dal punto di vista (certamente) semplice e pratico di noi medici e-soprattutto – dei nostri pazienti.

Siamo spesso di fronte a documenti e protocolli che affermano che qualcosa è, o dovrebbe essere, “non inferiore” a qualcos’altro. È solo roba statistica che non ci interessa più di tanto, o è un modo utile per confrontare i trattamenti che possono influenzare la nostra pratica clinica? In altre parole, dovremmo leggere attentamente la parte metodologica del documento o del protocollo per capire cosa significa “non inferiore” in ogni singolo caso, o dovremmo semplicemente accettare il fatto (o l’ipotesi) che il nuovo trattamento sia o potrebbe non essere troppo peggiore di quello vecchio?

Per definizione, uno studio di non inferiorità mira a dimostrare che il prodotto in esame non è peggiore del comparatore di più di una piccola quantità prestabilita. Questo importo è noto come margine di non inferiorità o delta. Se vogliamo dimostrare la non inferiorità, dobbiamo specificare un margine di non inferiorità nel protocollo dello studio. Al termine dello studio, l’intervallo di confidenza inferiore del 95% della differenza tra il trattamento di prova e il comparatore non deve superare il limite di delta; cioè, vogliamo essere sicuri al 95% che il trattamento di prova non sia peggiore del comparatore di oltre delta, che abbiamo accettato per motivi clinici. I motivi per accettare delta possono essere meno tossicità, facilità di somministrazione e/o costi inferiori.

Ci sono due domande importanti su questo argomento: chi sceglie il margine? E perché non dovremmo eseguire un vero studio di superiorità, compresi i potenziali vantaggi in un risultato cumulativo? Questa seconda questione è stata discussa in modo approfondito in un recente articolo di Garattini e Bertelè, in cui gli autori concludono che di solito, se non sempre, le sperimentazioni di non inferiorità non pongono alcuna questione clinica rilevante ma assicurano solo un posto nel mercato per il nuovo farmaco o dispositivo. Per quanto piccolo sia un aumento del rischio relativo, ciò implica inevitabilmente un eccesso assoluto di eventi avversi nella popolazione, il che non è etico. Infatti , come affermato nel documento EMEA del 2005, quando il trattamento in esame viene utilizzato per la prevenzione della morte, può essere molto difficile giustificare un margine di non inferiorità di qualsiasi dimensione, perché la discussione sul numero di decessi aggiuntivi che sono accettabili è eticamente molto difficile. Immagino che sarebbe difficile trovare un paziente che, se correttamente informato, darebbe il consenso per essere trattato con un farmaco che, sebbene più facile da assumere, può comportare un rischio più elevato di morte, anche se il rischio è solo 1% più alto.

In ogni caso, nello scenario clinico, ci troviamo spesso di fronte a situazioni in cui potrebbe essere accettata una sorta di non inferiorità. Supponiamo di avere una nuova formulazione di acido acetilsalicilico che elimina quasi completamente gli effetti collaterali gastrici. Ovviamente, se dimostrassimo che non è inferiore all’acido acetilsalicilico tradizionale in termini di prevenzione di ictus, infarti del miocardio e morti, allora potremmo darlo ai nostri pazienti, che riceverebbero un importante vantaggio da questa conoscenza.

Quindi il problema non è la filosofia delle prove di non inferiorità di per sé, ma chi sceglie effettivamente il limite di non inferiorità e perché. Nell’esempio precedente, il seguente potrebbe essere una linea di pensiero ragionevole: poiché l’effetto positivo del vecchio farmaco è del 20%, ma il rischio è del 5%, posso accettare il nuovo farmaco (che già conosco ha un rischio del 2,5%) se non è più del 2% meno efficace. Questo tipo di calcolo “di buon senso” non ha nulla a che fare con la complessa (e talvolta difficilmente comprensibile) determinazione della dimensione del campione scritta in molti protocolli di non inferiorità commercialmente guidati.

Un altro punto che deve essere chiaramente indicato è che il nuovo trattamento deve essere superiore al placebo. Di solito possiamo fare un’inferenza su questo guardando studi precedenti su quell’argomento. Tuttavia, delta dovrebbe essere abbastanza piccolo da escludere chiaramente un effetto “non superiore” al placebo. Ad esempio, se sappiamo da studi precedenti che il farmaco A può essere superiore del 5-10% al placebo, quando si desidera confrontare il farmaco B con A in uno studio di non inferiorità, dobbiamo scegliere un delta il cui intervallo di confidenza inferiore è superiore al 5% (cioè, il nuovo farmaco può essere dimostrato superiore al placebo). Come tutti possono vedere, questo non è solo un mero problema statistico, ma un problema clinicamente importante, e noi medici dobbiamo essere coinvolti nella discussione e nella decisione sulla scelta del delta .

Di fronte a studi di non inferiorità, noi medici dobbiamo anche tenere a mente che questi studi hanno alcune debolezze intrinseche che di solito non sono presenti negli studi di superiorità. Ad esempio, il semplice fatto che lo scopo dello studio non è mostrare una differenza importante tra i due trattamenti significa che un tasso moderatamente elevato di interruzione dal farmaco in studio può oscurare il vero effetto del trattamento, facilitando la scoperta di “nessuna differenza”. Per lo stesso motivo, la consueta analisi intention-to-treat può influenzare il risultato a favore della non inferiorità, e di solito in questo tipo di studio vengono richieste sia analisi intention-to-treat che per protocollo, e ovviamente i risultati devono andare nella stessa direzione in entrambi i bracci. Ci sono anche altri problemi statistici (ad esempio il calcolo della dimensione del campione), che non discuterò in dettaglio qui.

Il problema principale con gli studi di non inferiorità è sempre come specificare un margine di non inferiorità appropriato. Quindi, quando leggiamo documenti o protocolli basati sulla non inferiorità, la domanda giusta che dobbiamo fare è ” Quanto è peggio?”Questa dovrebbe essere immediatamente seguita da un’altra domanda:” I miei pazienti sono desiderosi di ricevere un trattamento meno efficace se comporta un vantaggio diverso e chiaro?”Se la risposta alla prima domanda è una cifra molto bassa, e la risposta alla seconda domanda è sicuramente sì, vorrei raccomandare questo nuovo trattamento non inferiore (o meglio, “solo un po ‘peggio”) ai miei pazienti. Lo faresti?

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