Il sistema è stato inventato da John R. Adler, professore della Stanford University di neurochirurgia e radioterapia oncologica, e Peter e Russell Schonberg della Schonberg Research Corporation. Si trattava di uno sviluppo del primo trattamento di irradiazione 3D realizzato con un acceleratore lineare che produceva 4 raggi X MeV all’epoca ancora utilizzati solo su dimensioni plar come un GATTO, dal fisico Renzo Carlo Avanzo dell’ospedale di Vicenza (Italia). Il Cyberknife è stato il primo linac dedicato (acceleratore lineare) aumentando la precisione e diminuendo il tempo del trattamento. Il primo sistema è stato installato presso la Stanford University nel 1991 ed è stato autorizzato dalla FDA per le indagini cliniche nel 1994. Dopo anni di indagini cliniche la FDA ha autorizzato il sistema per il trattamento dei tumori intracranici nel 1999 e per il trattamento dei tumori in qualsiasi parte del corpo nel 2001. Dal progetto originale, Accuray Incorporated ha rilasciato sette modelli di sistema CyberKnife nel corso degli anni: il sistema CyberKnife G3 nel 2005, il sistema CyberKnife G4 nel 2007, il sistema CyberKnife VSI nel 2009, il sistema CyberKnife M6 nel 2012 e il sistema CyberKnife S7 nel 2020.