Come una malattia cronica del sistema nervoso centrale (SNC), sclerosi multipla (sm) è caratterizzata da una complessa interazione tra infiammazione demielinizzazione, rimielinizzazione, gliosi e danno neuronale.1 continua ad essere una delle principali cause di disabilità neurologica acquisita nei giovani adulti di tutto il mondo, in particolare nelle persone di origine nordeuropea.2 colpisce le donne con il doppio della frequenza degli uomini e l’età media della diagnosi è di 37 anni.3 La prevalenza totale stimata a livello mondiale negli ultimi tre decenni è di 83 casi / 100.000 abitanti.4

Il decorso clinico della SM è eterogeneo, con variabilità sia tra che all’interno dei pazienti, ed è stato classificato come sindrome clinicamente isolata (CIS), SM recidivante–remittente (RRMS, che rappresenta l ‘ 85% dei pazienti con SM nel decorso iniziale della malattia), SM progressiva primaria (PPMs) e SM progressiva secondaria (SPMS).5,6 RRMS è caratterizzato da recidive, i cui sintomi includono intorpidimento, visione offuscata, difficoltà a camminare, affaticamento e dolore. i sintomi sono solitamente temporanei e sono seguiti da periodi di remissione.6

Si pensa che l’immunopatogenesi della SM sia eterogenea; tuttavia, la placca demielinizzante infiammatoria è caratteristica di tutte le forme di MS. 7 lesioni immuno-mediate alla mielina e agli oligodendrociti possono verificarsi quando i peptidi nella mielina si attaccano alla fessura delle principali molecole di classe ii del complesso di istocompatibilità (MHC) sulle cellule presentanti l’antigene (APC) inclusi macrofagi, monociti e cellule dendritiche.8 L’attivazione di APcs può innescare una risposta immunitaria contro l’antigene legato e porta alla secrezione di citochine proinfiammatorie e alla differenziazione delle cellule cD4 + T ingenue in cellule T-helper 1 (Th1) e T-helper 17 (Th17), con conseguente infiammazione e autoimmunità. Le cellule Th1 e Th17 sono in grado di migrare nel snc e sono state identificate in lesioni attive.Le cellule 9,10 Th1 subiscono una continua proliferazione e secrezione di citochine proinfiammatorie, con conseguente danno alla mielina e perdita neuronale. l’ulteriore attivazione della microglia residente può portare alla reattività crociata, che mantiene l’infiammazione e ulteriori danni alla guaina mielinica.11 la funzione alterata delle cellule T regolatorie (Treg), che agiscono contro l’autoimmunità, consente un’ulteriore attivazione patologica delle cellule T autoreattive e aggrava il ciclo di feedback che causa danni continui al snc.12 Inoltre, le cellule B attivate sembrano essere partecipanti alla creazione di lesioni mieliniche producendo anticorpi che mediano e promuovono la demielinizzazione.13

La SM rappresenta una sfida terapeutica considerevole, a causa della sua eterogeneità significativa e del suo decorso clinico imprevedibile. glatiramer acetato (GA; copaxone®, co-polymer 1) è stato testato per la prima volta in studi clinici a metà degli anni 1980 e approvato dalla food and Drug Administration (fDA) degli Stati Uniti per il trattamento di RRMS nel 1996; in precedenza, le terapie erano state limitate. GA è una miscela di peptidi sintetici composta da sequenze casuali di quattro aminoacidi (tirosina, glutammato, alanina e lisina) in un rapporto molare definito con una lunghezza di 40-100 residui ed è strutturalmente simile alla proteina basica della mielina (MBP), un componente principale della mielina.14 viene somministrato come iniezione sottocutanea giornaliera (sc) (20 mg).

Fin dalla sua introduzione, GA è stato ampiamente utilizzato come agente di prima linea che modifica la malattia in RRMS. una vasta esperienza sulla sua efficacia e sicurezza è stata acquisita in un uso clinico regolare. Una serie di studi clinici e analisi hanno identificato i benefici a breve e lungo termine della GA (e di altri agenti modificanti la malattia di prima linea come l’interferone beta – 1a e l’interferone beta-1b ) nel ridurre le recidive, la progressione della disabilità e lo sviluppo di nuove lesioni da risonanza magnetica (MRI). Questo articolo esaminerà i dati di efficacia e sicurezza a lungo termine di GA.

Glatiramer Acetato Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione della GA differisce da altri trattamenti disponibili per la SM. si pensa che produca effetti antinfiammatori principalmente mediante inibizione funzionale dei linfociti T reattivi al MBP e induzione dei linfociti T-helper 2 (Th2) nel snc. Originariamente si riteneva che l’effetto immunomodulatore clinico della GA derivasse da un cambiamento nella differenziazione delle cellule T, dalla secrezione di citochine nelle cellule CD4+ e da un aumento delle proprietà regolatorie delle cellule B.15-17 risultati successivi da studi clinici e modelli animali hanno indicato che GA ha azioni immunomodulatorie più diffuse sulle cellule sia del sistema immunitario innato che adattativo.

La GA ha dimostrato di ridurre l’espressione di interleuchina (IL)-17 e iL-6 in modelli animali di SM e in cellule mononucleate del sangue periferico di pazienti con SM, modulando la risposta infiammatoria da cellule Th1 e Th17.17-19 inoltre, la terapia GA è stata trovata per indurre risposte delle cellule T CD8+ in pazienti con MS. 20

Recenti evidenze suggeriscono molteplici meccanismi d’azione per GA che includono possibili effetti neuroprotettivi e/o neuroregenerativi.21,22 La secrezione di fattori neurotrofici, tra cui il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e il fattore di crescita dell’insulina (IGF), può promuovere la riparazione neuronale.23,24

Terapia per la sclerosi multipla con Glatiramer acetato
Dati degli studi clinici
Il primo studio clinico di GA è stato uno studio di fase ii in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo su pazienti (n=50) con RRMS che ricevevano iniezioni giornaliere di 20 mg GA o placebo per due anni. I tassi medi di recidiva a due anni sono stati rispettivamente di 0,6 e 2,7 per paziente nel gruppo GA e nel gruppo placebo.14

Nel primo studio multicentrico di fase iii, in doppio cieco, controllato con placebo (n=251) di GA, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere GA (n=125) o placebo (n=126) per due anni. L’endpoint primario era una differenza nel tasso di recidiva della SM. Il tasso finale di recidiva a due anni è stato di 1,19 ± 0,13 per i pazienti trattati con GA e di 1,68 ± 0,13 per quelli trattati con placebo, una riduzione del 29% a favore di GA (p=0,007) (tassi annualizzati = 0,59 per GA e 0,84 per placebo). inoltre, il 33,6% dei pazienti trattati con GA e il 24,6% con placebo erano privi di recidiva. in una valutazione della disabilità misurata con la scala expanded Disability Status Scale (EDSS), un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con GA ha mostrato un miglioramento e un numero maggiore di pazienti trattati con placebo è peggiorato (p=0,037).Un ‘estensione in cieco di questo studio da uno a 11 mesi (media: 5,4 mesi nel gruppo GA, 5,9 mesi nel gruppo placebo) ha confermato l’ efficacia sostenuta in termini di tasso di recidiva e progressione della disabilità, elevata tolleranza e profilo di sicurezza della GA.26

Lo studio è stato ulteriormente esteso come studio in aperto,27 come discusso di seguito nella sezione intitolata ” Studi a lungo termine.’ Questo studio e la sua estensione costituiscono ora la valutazione continua più lunga di un farmaco che modifica la malattia (DMD) nella SM e mostrano continui benefici in termini di diminuzione dei tassi di recidiva, diminuzione della progressione della disabilità e diminuzione della transizione alla SPMS.

Studi di risonanza magnetica
La risonanza magnetica fornisce una misura utile dell’infiammazione e della neurodegenerazione nella SM.Gli studi di risonanza magnetica hanno indicato che la GA ha un effetto favorevole sulla rottura dei tessuti nelle lesioni della SM una volta formate.28

Un ampio studio in Europa e Canada ha randomizzato 239 pazienti con RRMS a GA o placebo e ha ottenuto scansioni mensili di risonanza magnetica cerebrale per nove mesi, seguite da un’estensione in aperto per nove mesi. La misura dell’outcome primario, il numero medio di lesioni che aumentano il gadolinio (GD), ha mostrato una riduzione del 29% a nove mesi nel gruppo trattato con GA rispetto al placebo (p=0,003). anche gli esiti secondari, compreso il numero di nuove lesioni miglioranti, il volume delle lesioni miglioranti e le variazioni nel volume e nel numero di immagini T2-ponderate, sono stati significativamente ridotti dal trattamento con GA.29 rispetto al placebo, la GA ha ridotto del 50% la percentuale di nuove lesioni da SM che si evolvono in buchi neri cronici per un periodo di otto mesi (p=0,002).28

La riduzione della lesione RMN è solo una misura robusta dell’efficacia del trattamento se l’effetto è omogeneo tra i pazienti. in un’analisi dei dati dello studio europeo/canadese, la riduzione di 29 lesioni dovuta al trattamento è stata stimata tra il 20 e il 54% nel 95% dei pazienti, indicando che la GA ha un effetto omogeneo sull’attività della malattia misurata dalla RMN nella RRMS.30

La valutazione delle variazioni del volume cerebrale sulle scansioni Mri può fornire una misura dell’atrofia progressiva che riflette gli aspetti neurodegenerativi della patologia della SM. Ciò è stato dimostrato per la prima volta con l’uso della valutazione dell’immagine strutturale, utilizzando la normalizzazione, della tecnica atrophy (sienA) per mostrare meno perdita di volume cerebrale nei pazienti trattati con GA rispetto al placebo nello studio europeo/canadese GA.31 recenti dati quinquennali hanno indicato che GA (20 mg sc al giorno), ifna a basse dosi (Avonex®, 30 ìg settimanale intramuscolare) e ifna ad alte dosi (Betaseron®, 250 ìg sc a giorni alterni) hanno ridotto significativamente la perdita di volume cerebrale nella SM rispetto a nessun trattamento (p32 nello studio rebif versus glatiramer acetate in relapsing MS disease (regArD), GA ha ridotto significativamente l’atrofia cerebrale rispetto a ifna-1a.33

Sebbene non sia stata riscontrata alcuna differenza significativa nella variazione percentuale del volume cerebrale durante la fase in doppio cieco di nove mesi dello studio europeo / canadese, vi è stata una variazione percentuale media significativamente inferiore del volume cerebrale nei pazienti con GA durante l’estensione in aperto.29 allo stesso modo, i recenti dati quinquennali dello studio per valutare il trattamento precoce della GA nel ritardare la conversione a MS clinicamente definita (cDMs) di soggetti che presentano uno studio cis (Precise) hanno mostrato una riduzione dell’atrofia cerebrale dopo cinque anni, sebbene ciò non sia stato osservato nella fase randomizzata iniziale.

Effetto del trattamento precoce con Glatiramer Acetato
È stato riscontrato che il trattamento precoce con GA riduce il rischio di sviluppare CDMS rispetto al placebo. nello studio randomizzato, in doppio cieco preciso (n=481), i pazienti che presentavano cis con manifestazione unifocale, un primo evento indicativo di SM, e due o più lesioni cerebrali ponderate per T2 di 6 mm o più, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere GA (n=243) o placebo (n=238) per un massimo di 36 mesi, a meno che non siano convertiti in cDMs. L’endpoint primario era il tempo di cDMs, sulla base di un secondo attacco clinico. È stato riscontrato che la GA riduce il rischio di sviluppare CDMS del 45% rispetto al placebo (hazard ratio 0,55, intervallo di confidenza del 95% 0,40–0,77, p=0,0005). Il tempo per il 25% dei pazienti trattati con GA di convertire in cDMs è stato prolungato del 115% rispetto al placebo, da 336 a 722 giorni (vedere Figura 1).35

Recentemente, sono stati riportati dati quinquennali dallo studio preciso. La maggior parte dei pazienti dello studio randomizzato (85 %), è entrata nella fase in aperto dello studio e il 60% ha completato una media di 4,3 anni di follow-up. La GA ha ridotto il rischio di conversione da cis a CDMS del 41% rispetto al placebo (hazard ratio 0,59, p=0,0005). La percentuale di variazione del volume cerebrale durante l’intero periodo di osservazione è stata significativamente inferiore nei pazienti trattati precocemente, un effetto che non è stato osservato nella fase precedente dello studio.34 Questi risultati hanno portato a suggerimenti che GA dovrebbe essere sempre più utilizzato per i pazienti cis con risultati Mri che mostrano lesioni multifocali.

Confronto tra i trattamenti con Glatiramer acetato e interferone beta
Gli studi di confronto testa a testa hanno finora dimostrato un’efficacia ampiamente simile tra i trattamenti ifnß e GA. nel primo studio multicentrico, randomizzato parallelo in aperto per confrontare direttamente GA e ifnß-1a in RRMS (n=764, studio regArD), non sono state osservate differenze significative tra i due farmaci negli endpoint dello studio, che includevano il tempo alla prima ricaduta e la variazione del volume di T2 e lesioni Mri che migliorano il contrasto.Effetti clinici simili tra GA e ifnß-1b sono stati osservati anche nell’efficacia di Betaferon che ha prodotto risultati di uno studio new dose (BeyonD) (n=2.244), in cui le misure di outcome includevano il rischio di recidiva, la percentuale di pazienti senza recidiva, il tempo alla prima ricaduta, l’accumulo di disabilità e la maggior parte dei parametri Rm.Un ulteriore studio testa a testa (Betaseron versus copaxone nella sclerosi multipla con gadolinio a tripla dose e 3 Tesla Mri endpoint studio, n=75) confrontando ifnß-1b e GA ha identificato un’attività clinica Rm simile tra i trattamenti.

Il passaggio da altri agenti terapeutici a Glatiramer Acetato
Il passaggio a GA può essere utile nei pazienti con RRMS che hanno una risposta inadeguata ad altre terapie immunomodulatorie di prima linea (ifnß-1a o ifnß-1b). Uno studio prospettico in aperto ha rilevato che il precedente trattamento con ifnß-1b non influenza negativamente l’efficacia, la sicurezza o la tollerabilità della successiva terapia GA.in un altro studio, i pazienti sono passati da ifnß-1a a GA a causa della persistente attività clinica della malattia o della tossicità persistentemente inaccettabile determinata dal neurologo curante. il passaggio da ifnß-1a a GA ha ridotto l’Arr medio da 1,23 a 0,53 (p=0,0001).39 in un ulteriore studio, in una coorte di pazienti tre anni dopo il passaggio da ifnß-1b a GA, l’Arr è diminuito del 57-78 %.40

Lo studio coptimize è uno studio longitudinale che valuta il decorso della malattia, le caratteristiche e il motivo del passaggio e ha reclutato pazienti con RRMS che passano da qualsiasi farmaco per SM a GA. Ad oggi, 144 cliniche in 19 paesi hanno contribuito con i dati di 637 pazienti. Dopo 12 mesi dal passaggio alla GA si è verificata una riduzione del 65% della Arr dopo il passaggio alla GA (n=155, p41

Alcuni ricercatori hanno recentemente riportato il successo del passaggio alla GA di pazienti con SM trattati con natalizumab e risultati positivi agli anticorpi del virus John cunningham (Jc).il cambiamento della terapia ha mantenuto l’efficacia e non sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) dopo il passaggio. sono in corso ulteriori studi su un gruppo di 35 pazienti che passano da natalizumab a GA.

In uno studio italiano, 23 pazienti con RRMS che hanno interrotto natalizumab dopo 12-18 mesi di trattamento sono passati a GA 20 mg/die, che hanno ricevuto per almeno sei mesi fino a un massimo di 12 mesi.La bassa Arr stabilita durante il trattamento con natalizumab è stata mantenuta durante il trattamento con GA (0,42 ± 0,7 / anno) e la EDSS è risultata stabile in tutti i pazienti. alla scansione Mri, i pazienti hanno mostrato una certa evidenza di riattivazione della malattia, ma non di evidenza di rimbalzo della malattia (massimo quattro o cinque nuove lesioni). nel complesso, la GA è stata considerata un’opzione efficace e sicura per i pazienti con SM che interrompono la terapia con natalizumab.

Aderenza, sicurezza e tollerabilità del trattamento con Glatiramer acetato
Gli studi hanno indicato che GA ha un profilo di sicurezza favorevole rispetto agli altri DMDs per la SM. a differenza di ifnß, GA non causa anomalie della funzionalità epatica, leucopenia o malattie della tiroide e non è associato alla depressione. I sintomi simil-influenzali caratteristici del trattamento con ifnß non si verificano con GA.

La GA è l’unica terapia a ricevere una classificazione di gravidanza di categoria B, il che significa che, sebbene non siano stati riscontrati effetti avversi negli studi sugli animali, non sono stati effettuati studi adeguati in donne in gravidanza per dimostrare la sua sicurezza nell’uomo. altri trattamenti per la SM sono almeno di categoria C o D. Un recente studio prospettico ha dimostrato che 13 di 14 gravidanze hanno portato a nati vivi, con trattamento GA durante la gravidanza per nove delle donne.44

I dati di sicurezza a lungo termine indicano che gli effetti avversi noti per essere correlati alla terapia con GA sono coerenti con gli effetti indesiderati noti della somministrazione di GA. Questi includono reazioni locali nel sito di iniezione, come eritema, dolore e lipoatrofia, 45,46 e sintomi associati a una rara reazione auto-limitata post-iniezione,che includono vasodilatazione, dolore toracico, tachicardia, palpitazioni o dispnea. tuttavia, queste reazioni sistemiche sono transitorie e auto-limitate.45,46 Non sono stati riportati episodi di disfunzione ematologica, epatica o renale, immunosoppressione, malignità o altri disturbi autoimmuni.27 GA è anche l’unica terapia che non richiede alcun monitoraggio di laboratorio continuato o ulteriori studi specialistici. la somministrazione di ifnß richiede ancora conta ematica, funzionalità epatica e rilevamento di anticorpi.

Un recente studio negli Stati Uniti mirava a determinare i predittori dell’aderenza al trattamento con GA tra 146 pazienti con SM che erano naive al trattamento (Tn) e 88 che erano già stati trattati (Te).Durante un periodo di trattamento di 12 settimane non c’è stata differenza tra i gruppi in aderenza (86% in entrambi i gruppi). I predittori di aderenza, tuttavia, erano diversi. per i pazienti con Tn questi fattori sono stati una maggiore autoefficacia funzionale, una maggiore competenza per l ‘autoiniezione al basale e un miglioramento della competenza per l’ autoiniezione nel corso del primo mese di terapia. per i pazienti con Te, i predittori erano indice di massa corporea più basso e maggiore durata dell’aderenza prevista per la SM. si è concluso che le misure per migliorare l’auto-efficacia devono essere prese con i pazienti Tn, ma i predittori per i pazienti Te hanno bisogno di ulteriori indagini.

Lo studio correlativo analyses of adherence in relapsing–remitting MS (cAir) è uno studio prospettico, basato sul web, centrato sul paziente, di coorte nei Paesi Bassi. il suo obiettivo primario è quello di indagare se l’aderenza GA è associata a specifiche discipline di cura o quantità di cure specifiche. L’obiettivo secondario è quello di indagare se aspetti specifici della situazione socioeconomica, dell’assistenza sanitaria e degli operatori sanitari, della malattia, del trattamento o delle caratteristiche del paziente incidano sull’aderenza alla GA.48 Questo studio è in corso, con il completamento delle assunzioni previsto per luglio 2011 e le valutazioni previste per una durata di 12 mesi.

In una recente retrospettiva crediti di analisi a confronto aderenza e persistenza tra i pazienti affetti da sm trattati con terapie contro la malattia (DMTs) di cui GA, i pazienti che assumono ifnß-1a era significativamente più alta adesione a confronto con altri DMTs, forse a causa meno frequente orario di dosaggio per ifnß-1a.49 studi economici hanno dimostrato che una migliore aderenza in pazienti affetti da sm trattati con GA confrontato con altri MS farmaci porta a migliori risultati porterà a migliorare il rapporto costo-efficacia.50 Analisi di dati provenienti da grandi popolazioni di pazienti con SM negli Stati Uniti tratte dal database Data Mart hanno dimostrato che, rispetto a ifnß-1a (sc o im) e ifnß-1b, GA fornisce una migliore riduzione del tasso di recidiva e di conseguenza minori costi medici.51-53 Un’analisi dei record di una popolazione di 284 pazienti con SM negli Stati Uniti ha mostrato che, durante il trattamento con GA, ifnß-1a, o ifnß-1b, solo GA è stato associato con significativamente meno giorni mancati dal lavoro a causa di disabilità a breve termine (18.24 del minor numero di giorni, p54

Uno studio in europa e negli stati uniti d’previsto popolazione di 1.350 pazienti con RRMS che mira a valutare l’efficacia di GA dato tre settimanali 40 mg dosi (anziché giornaliera da 20 mg dosi) versus placebo è attualmente in corso Uno studio in soggetti con sclerosi multipla recidivante–remittente per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di glatiramer acetato di iniezione di 40 mg somministrato tre volte alla settimana, rispetto al placebo, di prova).il trattamento randomizzato 55 durerà per 12 mesi seguiti da un’estensione in aperto. il reclutamento è stato completato di recente e la data di completamento principale è novembre 2012. se dimostrato di essere efficace e sicuro, la somministrazione di GA tre volte alla settimana può essere un regime più conveniente e tollerabile per i pazienti con SM e di conseguenza può migliorare l’aderenza al trattamento.

Studi a lungo termine
Lo studio GA statunitense è in corso dal 1991. Un totale di 232 pazienti ha iniziato il trattamento randomizzato e ha ricevuto almeno una dose di GA. A febbraio 2008, 27 100 pazienti rimanevano nell’estensione in aperto di questo studio. I pazienti arruolati nello studio di estensione hanno una durata media del trattamento con GA di 13,6 anni. per i pazienti in corso, l’ARR ha mantenuto un calo da 1,12-0,82 al basale a 0,25-0,34 all’anno. il cinquantasette per cento aveva punteggi EDSS stabili/migliorati, il 65% non era passato a SPMS e l ‘ 82% era rimasto ambulatoriale senza ausili alla mobilità. per tutti i pazienti in terapia con GA (cioè tutti coloro che hanno ricevuto almeno una dose di GA dall’inizio dello studio), la Arr è diminuita da 1,18-0,82 a 0,43-0.58, il 54% aveva punteggi EDSS stabili o migliorati e il 75% non era passato a SPMS (vedere Figure 2 e 3). Non ci sono stati problemi di sicurezza a lungo termine e l’impegno dei pazienti a prendere iniezioni giornaliere di SC per 15 anni sottolinea la tollerabilità a lungo termine e l’accettazione del paziente di GA.27 Questo studio rimane l’unico studio prospetticamente progettato per esaminare i miglioramenti a lungo termine della disabilità tra una qualsiasi delle terapie approvate.

Tre studi osservazionali hanno studiato l’uso a lungo termine di GA nella SM e hanno fornito evidenza di inibizione della progressione della disabilità.56.59 Uno studio francese ha coinvolto 205 pazienti con RRMS che hanno ricevuto GA come parte di un programma di uso compassionevole. I pazienti sono stati seguiti per 3,5-otto anni, durante i quali i punteggi medi EDSS sono rimasti sostanzialmente invariati e solo il 5,7% dei pazienti ha mostrato una progressione della disabilità dopo cinque anni (definita come un aumento di un punto del punteggio EDSS dopo cinque anni).57 Uno studio argentino56 ha utilizzato informazioni tratte da un registro nazionale che raccoglie informazioni sui pazienti che ricevono DMDs. Tra i 174 pazienti trattati con GA, per una durata di sei mesi, circa il 22% è migliorato di .1 Punto EDSS, il 2,5% è rimasto invariato e il 15% ha mostrato una progressione di EDSS di .1 punto. Il tempo mediano dalla diagnosi a un punteggio EDSS di 6,0 è stato di 15 anni per i pazienti trattati con GA rispetto a nove anni per una coorte non trattata di 360 pazienti. Uno studio negli Stati Uniti su un gruppo più piccolo di pazienti con RRMS (n=46) ha incluso anche l’uso di GA su base compassionevole, ma per durate molto più lunghe (fino a 22 anni).58 La maggior parte dei pazienti (57 %) ha mostrato punteggi EDSS invariati o migliorati. solo 10 dei 28 (36 %) pazienti che avevano punteggi EDSS basali Osservazioni conclusive
Attualmente sta emergendo una nuova generazione di terapie per la SM, con nuovi meccanismi d’azione e nuove modalità di consegna, che includono diversi trattamenti con anticorpi orali e monoclonali. Sebbene uno dei farmaci orali sia stato recentemente approvato, non è chiaro se tali terapie forniranno ai pazienti uno standard più elevato di efficacia e sicurezza a lungo termine rispetto a quello fornito dall’attuale selezione di DMDs iniettabili. GA è una DMD consolidata con un numero considerevole di studi clinici, analisi ed esperienza nella clinica che forniscono prove a sostegno del suo uso continuato in RRMS. Studi a lungo termine sulla somministrazione continua di GA fino a 15 anni mostrano che il farmaco diminuisce i tassi di recidiva e diminuisce o stabilizza la progressione della disabilità. Vi sono anche prove che suggeriscono che la terapia precoce con GA può ridurre il rischio di sviluppare CDMS quando somministrato a pazienti con malattia in stadio precoce. inoltre, l’efficacia della GA nel ridurre i tassi di recidiva è stata dimostrata in diversi studi per contribuire a una migliore aderenza, una migliore economicità e una maggiore capacità di rimanere nell’occupazione rispetto ai trattamenti ifnƒÀ. GA, quindi, è almeno altrettanto efficace come l’ifnƒÀs nei primi anni di trattamento, ma i dati a lungo termine suggeriscono che è più efficace se il trattamento è iniziato prima del decorso della malattia piuttosto che ritardarlo. inoltre, in diversi studi la terapia GA ha dimostrato di essere utile per i pazienti con SM che passano da ifnƒÀ, o da natalizumab, dove i pazienti risultano positivi per il virus Jc e sono a rischio di PML. inoltre, GA è la più favorevole profilo di sicurezza e tollerabilità di tutti gli agenti disponibili per il trattamento del MS; non è associato con i sintomi simil-influenzali caratteristici del ifnƒÀs e di conseguenza è un’opzione attraente per molti pazienti con sm.

GA è probabile, quindi, di continuare come terapia di prima linea per l’uso in RRMS per il prossimo futuro. GA ha un complesso meccanismo d’azione che è noto per modulare le vie immunitarie e infiammatorie a diversi livelli. Sebbene nuovi trattamenti con anticorpi orali e monoclonali stiano ora emergendo per il trattamento della SM, le molteplici modalità di azione che la GA esercita sui processi patologici della SM conferiscono una sostanziale efficacia. Questa efficacia e tollerabilità nell’uso a lungo termine sono fattori che probabilmente continueranno a rendere la GA preziosa come pilastro della terapia con SM per alcuni anni a venire.