L’elettroretinogramma (ERG) è un test diagnostico che misura l’attività elettrica della retina in risposta a uno stimolo luminoso. L’ERG deriva da correnti generate direttamente dai neuroni della retina in combinazione con i contributi della glia retinica. È importante sottolineare che l’ERG è una misura oggettiva della funzione retinica che può essere registrata in modo non invasivo in condizioni fisiologiche. ERG sono spesso registrati utilizzando un elettrodo di fibra sottile che viene posto a contatto con la cornea o un elettrodo che è incorporato all’interno di una lente a contatto corneale. Questi elettrodi consentono di registrare l’attività elettrica generata dalla retina sulla superficie corneale. L’ERG può essere provocato da lampi diffusi o stimoli modellati. L’International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (Electrophev) ha introdotto standard per le diverse forme di registrazioni ERG. L’ERG ha un’importante utilità clinica, in quanto fornisce informazioni diagnostiche riguardanti una varietà di disturbi retinici ereditati e acquisiti. Inoltre, l’ERG può essere utilizzato per monitorare la progressione della malattia e valutare la tossicità retinica a causa di vari farmaci o corpi estranei intraoculari trattenuti.

Storia

Il primo ERG conosciuto fu registrato dalla retina anfibia nel 1865 dal fisiologo svedese Alarik Frithiof Holmgren. James Dewar di Scozia ha successivamente registrato l’ERG negli esseri umani nel 1877. Nel 1908, Einthoven e Jolly separarono la risposta ERG in tre componenti: onda a, onda b e onda c, che sono ulteriormente descritte di seguito. Nonostante la scoperta precoce dell’ERG, l’applicazione diffusa non si verificò fino al 1941, quando lo psicologo americano Lorin Riggs introdusse un elettrodo a lenti a contatto per la registrazione dell’ERG. Molte delle osservazioni che servono come base per la nostra comprensione dell’ERG sono state condotte da Ragnar Granit, per il quale ha vinto il premio Nobel per la fisiologia e la medicina nel 1967. Gli studi di Granit sono stati condotti principalmente su retina di gatto adattata al buio e dominata da bastoncelli. Utilizzando questo modello è stato in grado di dimostrare la fisiologia alla base di diverse fonti ERG alterando il livello di anestesia e osservando la perdita di diversi componenti ERG. Le moderne manipolazioni farmacologiche in vari modelli animali hanno confermato i risultati di Granit e hanno esteso la nostra comprensione delle fonti cellulari dell’ERG.

Preparazione del paziente

Secondo le linee guida ERG a campo intero ERev 2015:

• Evitare la fotografia del fondo, l’autofluorescenza del fondo, l’angiografia a fluoresceina e altre intense illuminazioni prima della registrazione ERG. Se ciò è inevitabile, consentire almeno 30 min di tempo di recupero nell’illuminazione ordinaria della stanza.
• Dilatare al massimo le pupille (nota la dimensione della pupilla prima del test).
• Non è necessario correggere l’errore di rifrazione.
• Prima dei protocolli adattati al buio: 20 min di adattamento al buio.
• Prima dei protocolli adattati alla luce: 10 min di adattamento alla luce.
• Se gli elettrodi per lenti a contatto corneali vengono inseriti dopo l’adattamento al buio, questo deve essere eseguito sotto luce rossa fioca. Consentire 5 min di adattamento extra scuro dopo l’inserimento degli elettrodi delle lenti a contatto.
• Presente bassa resistenza lampeggia prima forte lampeggia per evitare parziale adattamento della luce da forti lampi.
• Richiedere al paziente di fissarsi costantemente e non muovere gli occhi. I movimenti oculari introducono grandi artefatti elettrici, cambiano la posizione dell’elettrodo e possono causare il blocco della luce dalle palpebre/elettrodo.

Tipi di elettrodi di registrazione

• Burian-Allen (BA): è costituito da un anello anulare di acciaio inossidabile che circonda un nucleo di lenti a contatto in polimetilmetacrilato (PMMA). Gli elettrodi BA incorporano uno speculum del coperchio, che aiuta a ridurre al minimo i lampi/chiusura degli occhi. Le lenti di BA sono riutilizzabili e sono disponibili nelle dimensioni che variano dal pediatrico all’adulto.
• Dawson-Trick-Litzkow (DTL): argento conduttivo a bassa massa / filo di nylon. Gli elettrodi DTL sono monouso e sono in genere più confortevoli per i pazienti, rispetto ad altri elettrodi corneali.
• Jet: lente in plastica usa e getta con una circonferenza periferica placcata in oro.
• Elettrodo della pelle: può essere usato come sostituzione degli elettrodi corneali posizionando un elettrodo sulla pelle sopra la cresta infraorbitale vicino alla palpebra inferiore. Le ampiezze di ERG tendono ad essere piccole e rumorose, ma gli elettrodi cutanei sono meglio tollerati nelle popolazioni pediatriche.
• Elettrodo Mylar: Mylar alluminato o dorato (non di uso comune).
• Cotton-Wick: Burian-Allen elettrodo shell dotato di uno stoppino di cotone, che è utile per ridurre al minimo artefatti indotti dalla luce (non di uso comune).
• Elettrodo Hawlina-Konec: Filo metallico sottile con isolamento in teflon (argento, oro, platino) con tre finestre centrali, lunghezza 3 mm, modellate per inserirsi nel sacco congiuntivale inferiore (non di uso comune).

Elettrodi di registrazione: a contatto con la cornea, la congiuntiva bulbare o la pelle sotto la palpebra inferiore

• Proteggono la superficie corneale con una soluzione conduttiva ionica non irritante (lacrime artificiali o soluzioni per lenti a contatto contenenti cloruro di sodio e non più viscoso dello 0,5% di metilcellulosa). L’installazione impropria di elettrodi per lenti a contatto può causare abrasioni corneali.
• L’anestesia topica viene utilizzata per gli elettrodi delle lenti a contatto, ma potrebbe non essere necessaria per gli elettrodi DTL.

Elettrodi di riferimento e di massa

• L’attività elettrica dell’elettrodo corneale viene confrontata con quella di un elettrodo di riferimento posto in un sito distante (orecchio, fronte, tempia sono comuni).
• Un amplificatore differenziale è tipicamente utilizzato per amplificare la differenza tra due ingressi (elettrodo corneale e elettrodo di riferimento) e respingere i segnali che sono comuni a entrambi gli ingressi (rispetto ad un elettrodo di massa posto in un terzo sito).
• Gli elettrodi di riferimento e di massa sono comunemente costituiti da un materiale altamente conduttivo che viene fissato al paziente con pasta. Gli elettrodi della tazza dell’oro sono comuni, perché possono essere riutilizzati; gli elettrodi adesivi eliminabili della pelle sono inoltre disponibili.
• Alcuni elettrodi corneali contengono un riferimento, che evita la necessità di un riferimento da posizionare altrove (ad esempio elettrodi bipolari BA e alcuni elettrodi cutanei).

ERG a pieno campo

L’ERG a pieno campo è una risposta di massa della retina che ha contributi da diverse fonti retiniche, sommate in tutta la retina. Ciò è utile nelle malattie che hanno disfunzione retinica diffusa: per esempio distrofie del cono/dell’asta, retinopatia associata cancro e retinopatie tossiche. È importante sottolineare che il ffERG non è utile per rilevare piccole lesioni retiniche.I componenti della forma d’onda ffERG e le loro sorgenti sottostanti dipendono sia dalla forza del flash di stimolo che dallo stato di adattamento. Cioè, le misurazioni scotopiche che mirano alla funzione rod-pathway sono fatte dall’occhio adattato al buio, mentre le misurazioni fotopiche che mirano alla funzione cone-pathway sono fatte dall’occhio adattato alla luce. Un insieme minimo di risposte che dovrebbero essere ottenute è stato definito dall’International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (Electrophev) nel 1989, che sono state aggiornate più recentemente nel 2015. Di seguito sono riportati esempi dell’insieme minimo di risposte ffERG specificato da ISev in condizioni adattate al buio e alla luce (vedere Figura 1).

Figura 1. Esempi dell’insieme minimo di risposte ffERG specificato da ISev in condizioni adattate al buio e alla luce (per gentile concessione di J. Jason McAnany, PhD.)

Il pannello A mostra l’ffERG registrato in condizioni adattate al buio in risposta a un debole, diffuso, lampo di luce a tutto campo. Questo stimolo suscita un potenziale cornea-positivo lento, chiamato l’onda b, che è generato principalmente da cellule bipolari di tipo On. La risposta viene quantificata misurando l’ampiezza dell’onda b dalla tensione di base pre-stimolo (0 µV) al picco della risposta. Viene anche misurata la tempistica della risposta: il tempo implicito dell’onda b è definito come il tempo tra il flash e il picco della risposta.

Il pannello B mostra l’ffERG registrato in condizioni di adattamento al buio in risposta a un forte lampo di luce. Questo stimolo suscita un rapido potenziale cornea-negativo, chiamato l’onda a, e una successiva onda b positiva. L’ampiezza dell’onda a è misurata tipicamente dalla linea di base di pre-stimolo (0 µV) alla depressione dell’onda A. Il tempo di imwaveplicit dell’onda a viene misurato dal momento del flash al trogolo dell’onda A. L’ampiezza dell’onda b viene misurata dal trogolo dell’onda a al picco dell’onda B. Il tempo implicito dell’onda b viene misurato dal tempo del flash al picco dell’onda B. Questa risposta è spesso definita come “risposta mista asta-cono”, in quanto vi sono contributi da entrambi i coni e coni all’onda A. Tuttavia, il contributo dell’asta supera il contributo del cono, data la distribuzione dell’asta / cono della retina umana. L’onda b è generata da cellule bipolari di tipo ON e OFF. Alcune condizioni tra cui completa cecità notturna stazionaria congenita, retinopatia associata al melanoma e retinoschisi giovanile legata all’X producono un’anomalia caratteristica di questa risposta che è stata definita “elettronegativa.”In particolare, l’onda a ha un’ampiezza normale (o quasi normale), mentre l’onda b è marcatamente attenuata. Pertanto, una risposta elettronegativa può avere valore diagnostico. Da notare, una serie di wavelet può essere vista sulla porzione ascendente dell’onda B. Queste wavelet sono definite potenziali oscillatori (OPs) e si pensa che siano generate principalmente da cellule amacrine, ma i dettagli della loro fonte sono attualmente discussi. OPS che sono ridotti in ampiezza e / o ritardati nel tempo spesso indicano disturbi dell’afflusso di sangue alla retina.

Il pannello C mostra l’ffERG registrato in condizioni di luce adattate in risposta a un forte flash presentato su uno sfondo chiaro. L’intento dello sfondo chiaro è di sopprimere la risposta dell’asta, consentendo la valutazione del percorso del cono. Questo stimolo suscita un’onda a negativa e un’onda b positiva, molto simile a quella mostrata nel pannello B. L’ampiezza e i tempi impliciti delle onde a e b sono quantificati nello stesso modo delle risposte adattate al buio mostrate nel pannello B. Dato che questa risposta è registrata in condizioni fotopiche, l’onda a è generata da fotorecettori a cono, con contributi aggiuntivi da cellule bipolari OFF-type. L’onda b è generata da una combinazione di cellule bipolari di tipo ON e OFF.

Il pannello D mostra il ffERG suscitato da un treno di sfarfallio a 31 Hz. Lo sfarfallio rapido è uno stimolo utile per valutare la funzione del cono-percorso, perché i fotorecettori dell’asta generalmente non possono seguire lo sfarfallio rapido. Ogni lampo di stimolo del treno di sfarfallio genera una risposta che ha un picco e un trogolo. L’ampiezza dello sfarfallio ERG è tipicamente definita come l’ampiezza da depressione a picco, mentre la tempistica della risposta di sfarfallio è tipicamente definita come il tempo tra un flash di stimolo e il picco di risposta corrispondente.

Altri componenti della forma d’onda

Risposta negativa fotopica (PhNR): Il PhNR è un potenziale negativo lento che segue l’onda b registrata in condizioni adattate alla luce (pannello C, sopra). Il PhNR ha guadagnato interesse perché è principalmente guidato da cellule gangliari retiniche. Pertanto, è uno dei pochi componenti di ffERG che fornisce informazioni sulla funzione delle cellule gangliari retiniche. La misura più efficace del PhNR e le condizioni di registrazione ottimali sono discussi, ma è spesso misurata dalla linea di base pre-stimolo al trogolo della risposta, o ad un tempo fisso dopo il flash di stimolo. Nel 2018, ISev ha pubblicato linee guida per la misurazione e la segnalazione del PhNR.

c-wave: L’onda c è una componente positiva lenta che segue l’onda b ed è generata dall’epitelio pigmentato retinico e dai fotorecettori. Le registrazioni Conventionalev convenzionali non forniscono una valutazione dell’onda C.

d-onda: L’onda d è un potenziale positivo rapido che segue l’offset della luce ed è generato da cellule bipolari di tipo OFF. Le registrazioni Conventionalev convenzionali non forniscono una valutazione dell’onda D.

Reporting ffERG secondo gli standard ISev

I report dovrebbero includere:

• almeno 20 ms di baseline registrazione prima di stimolo per singolo flash Erg
• insorgenza di Stimolo di tempo deve essere contrassegnato con
• almeno 2 risposte da ogni stimolo condizione deve essere ottenuto per convalidare la coerenza/valutare la variabilità
• Il tempo integrato di luminanza dello stimolo (cd-s-m-2) e sfondo di luminanza (cd/m2 ) deve essere segnalato
• Include i valori di riferimento e la gamma
• Nota deviazioni dallo standard ISCEV protocollo
• Tempo di test
• diametro della Pupilla
• Tipo e la posizione degli elettrodi
• la sedazione/anestesia
• Livello di conformità

Fattori che influenzano la ffERG

• Durata di stimolo
• Dimensioni della retina area illuminata (ampiezza può essere ridotto se lo stimolo non è a tutto campo, perché il paziente è posizionato troppo lontano dalla fonte di stimolo)
• Intervallo tra stimoli
• Dimensioni della pupilla
• circolazione Sistemica e farmaci
• Sviluppo della retina
• la Chiarezza dei media oculare (nota che lieve cataratta ha effetti minimi sulla ffERG)
• Età
• ERG ampiezza può essere ridotto nella miopia elevata
• Anestesia

Altri tipi di misurazione ERG

L’ERG focale (fERG) viene utilizzato principalmente per misurare l’integrità funzionale della macula centrale ed è quindi utile per fornire informazioni in malattie limitate alla macula. Allo stato attuale, questa tecnica non è di uso comune, in parte a causa della mancanza di strumenti disponibili in commercio. Inoltre, l’ERG multifocale (discusso di seguito) può essere utilizzato per valutare la funzione maculare. I tipi di elettrodi e il posizionamento discussi per il ffERG possono essere applicati anche per la misurazione fERG. Una varietà di approcci sono stati descritti in letteratura per la registrazione di fERGs. Nei vari metodi sono state utilizzate diverse dimensioni di campo che variano da 3 gradi a 18 gradi e frequenze temporali di stimolo. Tuttavia, ogni tecnica deve affrontare la sfida di limitare la quantità di luce diffusa al di fuori dell’area di prova focale. fERG è utile per valutare la funzione maculare in condizioni come la degenerazione maculare legata all’età, tuttavia è necessaria una buona fissazione dal soggetto.

ERG multifocale (mfERG)

L’ERG multifocale (mfERG) valuta molte risposte ERG locali, tipicamente 61 o 103, entro i 30 gradi centrali. Ciò fornisce importanti informazioni spaziali che mancano nel ffERG, consentendo di valutare la disfunzione all’interno della macula che potrebbe essere mancata da ffERG. Le risposte mfERG sono registrate in condizioni adattate alla luce dalla via del cono. È importante notare che mfERG non è un sostituto per il ffERG: se si sospetta un danno pan-retinico o una disfunzione della via dell’asta, deve essere eseguito anche il ffERG. Il mfERG sta diventando più comunemente usato sia per scopi di ricerca che clinici e ISev ha fornito i primi standard per mfERG nel 2007 (aggiornato nel 2011).

La chiarezza del supporto oculare e la corretta rifrazione sono importanti per la misurazione mfERG. Gli elettrodi e il loro posizionamento possono essere gli stessi di quelli descritti per il ffERG. Un modello esagonale in scala, come quello mostrato di seguito, è comunemente usato per suscitare il mfERG. Ciascuno degli esagoni nello stimolo ha una probabilità del 50% di essere illuminato in un dato momento. Sebbene l’aspetto sia casuale, la stessa sequenza on/off viene utilizzata per ogni esagono (una”sequenza m”). Ciò consente di recuperare una risposta per ogni esagono di stimolo. Le forme d’onda mfERG risultanti (mostrate sotto) sono simili nella forma a quelle del ffERG adattato alla luce: c’è una deflessione negativa iniziale (chiamata N1), seguita da una deflessione positiva (chiamata P1) e una seconda deflessione negativa (chiamata N2). La ricerca indica che N1 ha generatori simili a quelli dell’onda a del ffERG adattato alla luce, mentre P1 e N2 hanno generatori simili all’onda b adattata alla luce e OPs. Tuttavia, il modo in cui il mfERG è suscitato ed elaborato differisce notevolmente dal ffERG; come tale, la risposta mfERG non è necessariamente un ffERG in miniatura.

Questo approccio produce una ricchezza di informazioni e ci sono diversi modi in cui le informazioni possono essere condensate per la visualizzazione. Le risposte di esempio mfERG da un occhio normale sono mostrate sotto. Gli stessi dati mfERG vengono visualizzati in tre modi diversi. La matrice di tracce nella riga superiore mostra la risposta mfERG ottenuta da ciascun esagono. Il pannello centrale di tracce mostra ‘ medie anello.”Si tratta di tracce medie di mfERG all’interno di anelli di diversa eccentricità. La traccia rossa, ad esempio, è la risposta mfERG ottenuta dalla fovea, mentre la traccia arancione è la media dell’anello di esagoni che circonda immediatamente la fovea. Le altre tracce rappresentano medie di anelli di eccentricità crescente, come mostrato nello schema a destra. Spesso, il rapporto delle ampiezze all’interno degli anelli viene confrontato (cioè i “rapporti dell’anello”). L’immagine inferiore è un grafico tridimensionale di ampiezza mfERG. Questa trama topografica mostra la più grande ampiezza alla fovea, con un declino generalmente uniforme dell’ampiezza che si muove verso posizioni più eccentriche. Un altro approccio utile per visualizzare i dati è tracciare la deviazione standard dell’ampiezza (o del tempo implicito) rispetto ai controlli visivamente normali all’interno di ciascun esagono. Pertanto, ci sono un certo numero di modi in cui le risposte possono essere riassunte per la visualizzazione; la visualizzazione ottimale è guidata dalla domanda che viene perseguita.

Dato che gli MFERG sono utili per rilevare anomalie localizzate all’interno della macula, un’applicazione comune è stata nel valutare la disfunzione retinica nella tossicità dell’idrossiclorochina. L’anomalia mfERG osservata in questi pazienti è spesso una diminuzione dell’ampiezza del secondo anello, rispetto all’anello centrale. Il mfERG è stato anche registrato in condizioni come retinite pigmentosa, occlusione dell’arteria retinica del ramo e malattia di Stargardt.

Pattern ERG (pERG)

Il pattern ERG (PERG) utilizza stimoli di inversione del contrasto (reticoli a onde sinusoidali o scacchiere) per valutare l’attività delle cellule gangliari retiniche maculari (RGC). Gli elettrodi e il loro posizionamento possono essere gli stessi di quelli descritti per il ffERG. Tuttavia, gli elettrodi delle lenti a contatto sono spesso evitati per mantenere la qualità ottica ottimale dello stimolo. La chiarezza del supporto oculare e la corretta rifrazione sono importanti per la misurazione del pERG. Il pERG è tipicamente registrato con pupille naturali. ISev ha fornito uno standard per la registrazione del pERG che è stato aggiornato più di recente nel 2012. Un esempio di uno stimolo pERG comune è mostrato di seguito (Vedi Figura 3, a sinistra). Nel corso del tempo, i controlli scuri diventano chiari e i controlli chiari diventano scuri (in genere a una velocità di 4 inversioni al secondo). È importante che non vi sia alcun cambiamento netto nella luminanza durante la transizione tra luce e buio dei controlli (cioè la luminanza media dello schermo deve essere costante nel tempo), o un artefatto di luminanza sarà introdotto nella risposta.

Dato che le risposte pERG hanno un’ampiezza relativamente piccola, molte ripetizioni si ottengono nella pratica clinica. La traccia qui sotto (vedi Figura 3, a destra) mostra il pERG da un individuo visivamente normale (media di 150 risposte). La forma d’onda pERG consiste in una piccola deflessione negativa vicino a 35 ms, chiamata componente N35, una deflessione positiva vicino a 50 ms, chiamata componente P50 e una deflessione negativa vicino a 95 ms, chiamata componente N95. L’ampiezza e il tempo implicito di ciascuno di questi componenti possono essere misurati. Da notare, questa forma d’onda è caratteristica del “PERG transitorio” ottenuto con uno stimolo che inverte 4 volte al secondo, in modo che la risposta sia essenzialmente completa prima che inizi la successiva inversione di contrasto. Per tassi di inversione più elevati (ad es. 16 inversioni al secondo) viene prodotto un pERG “allo stato stazionario”, che ha caratteristiche diverse.

Il componente N95 è marcatamente ridotto o eliminato nel glaucoma sperimentale o bloccando i potenziali d’azione usando la tetrodotossina. Pertanto, il componente N95 è probabilmente generato da potenziali di azione da RGCS. La fonte del P50 è dibattuta, ma ci sono alcune prove che suggeriscono che è generato da RGCS con contributi aggiuntivi da più siti distali. I componenti P50 e N95 dipendono dalla funzione del cono maculare, poiché i fotorecettori forniscono l’ingresso nel RGCS. La disfunzione del cono maculare può ridurre l’ampiezza del P50 e ritardare la risposta. La riduzione selettiva dell’ampiezza N95, con conservazione della componente P50, suggerisce disfunzione RGC. Il pERG può essere utile per valutare la funzione RGC in condizioni come il glaucoma e la neuropatia ottica ischemica. Il pERG inoltre è stato indicato per essere anormale nella retinopatia diabetica e nell’ipertensione intracranica idiopatica.

Figura 3. Il modello ERG (pERG) contrasta gli stimoli del modello di inversione e traccia da un individuo visivamente normale (media di 150 risposte). (Per gentile concessione di J. Jason McAnany, PhD.)

le Anomalie nei vari stati di malattia

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