Gli ultimi anni hanno visto un aumento di interesse per l’embolia polmonare submassiva (PE), alimentata dalla pubblicazione di un ampio studio randomizzato, diverse meta-analisi e studi prospettici sulla trombolisi diretta da catetere (CDT).1-7 Non c’è altra categoria del PE che porta il equipoise clinico che quello del PE submassive. Quasi ogni aspetto del PE submassivo si presta a controversie, compresa la sua definizione, gravità, trattamento e contributo alla morbilità a lungo termine. Pertanto, non sorprende che le linee guida della società non offrano forti raccomandazioni al di fuori dell’anticoagulante per il trattamento dell’EP submassiva.8,9
Questo articolo presenta le domande chiave che circondano la PE submassiva e discute come potrebbe essere la prossima prova PE submassiva.
Qual è la migliore definizione di un PE submassivo e tutti i PES submassivi sono uguali?
La PE submassiva è definita nelle linee guida dell’American Heart Association come disfunzione ventricolare destra (RV) senza ipotensione. La disfunzione RV può essere identificata con l’imaging dinamico (ecocardiografia) o statico (tomografia computerizzata), i biomarcatori del ceppo RV e/o l’ischemia (peptide natriuretico cerebrale o troponina) e/o alcuni cambiamenti osservati sull’elettrocardiografia.8 Tuttavia, all’interno di questa definizione vi è una serie di presentazioni cliniche. Sebbene alcuni pazienti sembrino scomodi, acutamente dispneici e sull’orlo dell’instabilità emodinamica, altri appaiono comodi, mantengono la normale saturazione di ossigeno nell’aria della stanza e non hanno una frequenza respiratoria elevata. Tuttavia, i dati generati finora non sono abbastanza granulari per determinare quali pazienti con PE submassivo sono a più alto rischio di risultati a breve termine e poveri.
Le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) dividono la PE submassiva (intermedia) in alto rischio e basso rischio e suggeriscono un’escalation del trattamento per i pazienti nella categoria ad alto rischio e una gestione conservativa per i pazienti nella categoria a basso rischio.10 L’alto rischio è definito come un punteggio ≥ 1 dell’indice di gravità dell’embolia polmonare semplificato (PESI), evidenza di disfunzione RV come visto su TC o ecocardiografia e un biomarcatore RV elevato (es. troponina, BNP). Il basso rischio è definito come un punteggio PESO semplificato ≥ 1 e (1) nessuna evidenza di disfunzione RV o (2) disfunzione RV sull’imaging senza un biomarcatore elevato o (3) un biomarcatore elevato senza disfunzione RV. La giustificazione fornita per questo schema sono i risultati dello studio PEITHO recentemente completato, 5 il più grande studio randomizzato di trombolisi sistemica rispetto alla sola anticoagulazione per il trattamento di EP submassiva, che ha arruolato solo pazienti ad alto rischio con PE intermedio (submassivo). C’è stata una percentuale del 5,6% di morte o deterioramento clinico nei pazienti trattati con la sola anticoagulazione, un’incidenza sufficientemente elevata perché gli autori del CES definissero la PE intermedia ad alto rischio in base ai criteri di inclusione di PEITHO.
Quanto è comune la PE submassiva e qual è il tasso di mortalità?
Circa 300.000 a 600.000 PEs sono diagnosticati negli Stati Uniti all’anno. È difficile stimare con precisione il tasso di mortalità generale, perché molti pazienti hanno condizioni di comorbidità o muoiono prima di presentarsi all’ospedale. Tuttavia, la gamma tra 60.000 e 150.000 morti all’anno.
Alcuni studi osservano che la disfunzione o il ceppo RV è presente fino al 50% dei pazienti che presentano PE acuto,11 ma l’intervallo probabile è compreso tra il 25% e il 35%. Anche questo numero indica che un numero significativo di pazienti ha disfunzione RV sulla presentazione. I dati del registro di sistema della fine degli anni ‘ 90 implicano un alto tasso di mortalità da PE submassivo, che varia dal 10% al 15%.12,13 Ogni marker di disfunzione RV è associato ad un elevato rischio di mortalità a 30 giorni, che varia da due a otto volte a seconda dello studio e del marker esaminato.14-16
Al contrario, il tasso di mortalità combinato nei bracci anticoagulanti dei due più grandi studi randomizzati di PE submassivo è del 3% (19 decessi in 637 pazienti).5,17 Si ipotizza che i pazienti in questi studi siano stati monitorati più da vicino per i segni di deterioramento clinico rispetto a quelli del registro e siano stati quindi rianimati più rapidamente.
Il deterioramento clinico è un endpoint importante?
Il deterioramento clinico, definito in sostanza dallo studio PEITHO come transizione da PE submassivo a PE massiccio, è stato utilizzato come parte di un endpoint primario composito insieme alla mortalità in diversi studi randomizzati di litici sistemici. Sebbene la mortalità non fosse significativamente diversa tra i pazienti trattati con trombolisi sistemica e quelli trattati con la sola anticoagulazione, l’endpoint composito di morte e deterioramento clinico è stato raggiunto significativamente più spesso nei bracci solo anticoagulanti. L’implicazione è che la trombolisi precoce riduce l’incidenza del deterioramento clinico più tardi nel corso dell’ospedale. Le meta-analisi sistemiche hanno confermato che la trombolisi sistemica riduce il tasso di deterioramento clinico.6
Alcuni medici sostengono che un leggero ma significativo aumento del deterioramento clinico (5% vs 1,6% per anticoagulanti e trombolisi, rispettivamente)5 non è una ragione sufficiente per trattare con trombolitici sistemici dato il maggiore rischio di sanguinamento (6% extracranico e 2% intracranico in PEITHO). Questi professionisti sostengono che i benefici superano i rischi solo se il paziente si deteriora. Altri sostengono che il rischio di sanguinamento in pazienti senza fattori di rischio è basso e che il deterioramento clinico è volatile e precario da gestire e quindi vale la pena evitare.
Qual è l’opzione migliore quando viene presa in considerazione un’escalation del trattamento oltre l’anticoagulazione?
La maggior parte dei dati sono stati raccolti per la trombolisi sistemica, che è stata studiata per oltre 3 decenni. L’anno scorso ha visto tre meta-analisi pubblicate così come lo studio PEITHO, che è stato il più grande studio randomizzato di valutazione dei litici sistemici condotto finora. Sebbene PEITHO non abbia trovato alcun beneficio di mortalità con l’uso di tenecteplase somministrato per via sistemica per PE submassivo, una meta-analisi di Chatterjee et al ha rilevato una piccola ma statisticamente significativa riduzione della mortalità nei pazienti con PE submassivo trattati con trombolisi sistemica (qualsiasi farmaco).1 È anche chiaro che il sanguinamento maggiore e intracranico sono significativamente aumentati nei pazienti che ricevono trombolisi sistemica. Sembra che questo rischio sia particolarmente elevato per i pazienti anziani.
L’embolectomia chirurgica era riservata ai pazienti con EP massiva che avevano fallito la trombolisi sistemica e stavano progredendo verso o in shock cardiogeno. I tassi di mortalità erano quindi estremamente alti e la procedura cadde in disgrazia. Tuttavia, negli ultimi dieci anni, è stato rianimato nei centri specializzati a causa di una migliore selezione del paziente. La più grande serie di 46 pazienti, che comprendeva un numero significativo di pazienti con EP submassiva, ha mostrato un alto tasso di sopravvivenza (94%) a 30 giorni.18
CDT trasporta il farmaco trombolitico direttamente nel coagulo, ottenendo così una trombolisi efficace con una dose complessiva inferiore. Tre studi prospettici hanno analizzato la sicurezza e l’efficacia a breve termine del CDT nell’ambito del PE submassivo e hanno confermato che il CDT lizza efficacemente i trombi e ripristina rapidamente la funzione RV.2,3,7 Lo studio ULTIMA ha randomizzato 59 pazienti a CDT ecografico con eparina o eparina da sola. CDT ha normalizzato più efficacemente il rapporto RV / ventricolare sinistro (LV) a 24 ore di postrandomizzazione rispetto all’eparina da sola. Nessun sanguinamento maggiore è stato osservato in entrambi i bracci.2 SEATTLE II ha arruolato 150 pazienti con EP submassiva o massiva in uno studio CDT a braccio singolo assistito da ultrasuoni. A 48 ore, c’è stata una significativa riduzione del rapporto RV/LV e della pressione arteriosa polmonare. Sanguinamento moderato è stato registrato in 16 pazienti e sanguinamento grave è stato registrato in un paziente; tutti questi sanguinamenti hanno richiesto trasfusioni di sangue.7 Il PERFECT prospective global registry ha arruolato> 100 pazienti con EP massiva e submassiva e ha mostrato un> 80% di “successo clinico” senza emorragie importanti e una significativa riduzione della pressione arteriosa polmonare.In nessuno di questi studi nessun paziente ha avuto sanguinamento intracranico. Assenti da tutti e tre gli studi erano rigorose analisi dei risultati clinici a lungo termine. Nel complesso, hanno dimostrato l’efficacia a breve termine piuttosto che l’efficacia a lungo termine del CDT.
Pertanto, è difficile identificare il miglior trattamento al di là dell’anticoagulante per l’EP submassiva. Certamente, la maggior parte dei dati sono stati generati per la trombolisi sistemica e le meta-analisi mostrano un leggero beneficio di mortalità. È di gran lunga il metodo più conveniente e rapido—e per il paziente che sta progredendo verso la fisiologia massiccia senza accesso immediato alla sala operatoria o alla suite endovascolare, può essere l’opzione migliore, specialmente se il rischio di sanguinamento è basso. Tuttavia, il rischio di sanguinamento è reale, specialmente nei pazienti anziani. CDT può essere teoricamente più sicuro, ma gli studi finora non sono sufficientemente alimentati per rendere definitivamente questa conclusione. Sebbene l’embolectomia sia uno strumento potente e importante quando viene utilizzato in pazienti appropriati, c’è ancora una notevole morbilità e un numero limitato di centri è disposto a eseguire un intervento chirurgico per PE submassivo. Team multidisciplinari (a volte indicati come PE response teams, o PERT) sono emersi in alcuni centri per determinare la terapia più appropriata per un dato paziente attraverso consenso e algoritmi.19
I filtri della vena cava inferiore (IVC) devono essere collocati in pazienti con EP submassiva?
L’equipoise clinico si estende all’uso di filtri IVC in PE submassivo. Da un lato, la disfunzione RV implica che ulteriori aumenti della resistenza vascolare polmonare dovuti al tromboembolismo continuato sarebbero altamente dannosi, specialmente nei pazienti con scarsa riserva cardiopolmonare. Tuttavia, i dati provenienti da studi randomizzati sembrano confutare l’idea che i filtri IVC dovrebbero essere posizionati di routine per i pazienti con PE submassivo. Lo studio PREPIC2 pubblicato di recente,20 che ha randomizzato 399 pazienti con EP sintomatica e caratteristiche “ad alto rischio” per ricevere anticoagulazione più un filtro IVC o anticoagulazione da solo, non ha mostrato alcuna riduzione della mortalità o PE ricorrente nel braccio filtro aggiuntivo rispetto al braccio solo anticoagulante; il 66% dei pazienti in ciascun gruppo aveva PEs submassive. Lo studio PEITHO ha avuto un tasso molto basso di posizionamento del filtro IVC in entrambi i bracci, eppure i tassi di tromboembolismo venoso ricorrente erano bassi durante il periodo di studio (30 giorni). Pertanto, l’anticoagulazione immediata da sola sembra essere molto efficace nel prevenire PE ricorrente. Devono essere considerati anche i rischi ben documentati e a lungo termine della filtrazione IVC in corso.
Dovremmo prestare attenzione ai risultati a lungo termine nei pazienti con EP submassiva?
Questa domanda è probabilmente l’aspetto più intrigante della cura PE. La comunità medica ha considerato la PE come una malattia acuta, quindi guidare un paziente attraverso i primi giorni e le settimane precarie è stato il principale obiettivo terapeutico. Tuttavia, i dati sono emersi negli ultimi 10 anni suggerendo che la qualità della vita e la tolleranza all’esercizio fisico possono essere influenzate negativamente nei pazienti che avevano una precedente EP. Alcuni medici hanno definito questo fenomeno la “sindrome post-PE” 21 analoga alla sindrome post-trombotica (PTS) a seguito di trombosi venosa profonda. Come PTS, la sindrome post-PE ha uno spettro di manifestazioni cliniche, con la più grave ipertensione polmonare tromboembolica cronica (incidenza del 4%).22 L’incidenza della sindrome post-PE, che viene valutata tramite ecocardiografia, questionari sulla qualità della vita e/o test di esercizio fisico, può essere > 20%, anche se ulteriori studi saranno utili per caratterizzare la gravità di questi casi.23-27
Il potenziale di EP submassiva acuta per ridurre la qualità della vita e la tolleranza all’esercizio fisico a lungo termine non può essere ignorato. I pazienti devono essere periodicamente seguiti e valutati per lo sviluppo di dispnea da sforzo, con una soglia bassa per ordinare studi diagnostici come l’ecocardiografia, la scintigrafia di ventilazione/perfusione o il test di esercizio fisico e il rinvio allo specialista appropriato.
Quali caratteristiche di uno studio clinico affronteranno l’equipoise che circonda il PE submassivo?
Gli studi randomizzati controllati (RCT) sono il gold standard per dimostrare il beneficio di una strategia rispetto a un’altra. Lo svantaggio principale degli RCT è la generalizzabilità, date le difficoltà con l’iscrizione e i criteri restrittivi di inclusione ed esclusione. Di conseguenza, sono stati condotti molti studi osservazionali di PE che hanno dato contributi significativi alla letteratura. Tuttavia, va riconosciuto che il consenso non sarà raggiunto a meno che i dati provenienti dagli RCT non chiariscano come deve essere trattata la PE submassiva.
Una prova dovrebbe cercare di includere chirurgia, lisi sistemica e CDT? In pratica, alimentare un tale studio sarebbe estremamente difficile. Una quantità significativa di dati è stata raccolta sulla trombolisi sistemica, anche se ci possono ancora essere alcune lacune di dati per quanto riguarda il dosaggio litico ridotto. Embolectomia chirurgica per PE submassiva non è abbastanza prevalente per consentire una prova multicentrica al momento. CDT, d’altra parte, sta guadagnando una trazione significativa attraverso gli Stati Uniti, e il tempo sta maturando per un rigoroso RCT che esamina la sicurezza e l’efficacia del CDT per il PE submassivo.
Diversi gruppi hanno dimostrato che un RCT che studia la trombolisi sistemica per EP submassiva è fattibile data la facilità di somministrazione. L’iscrizione dei pazienti in uno studio che valuta la terapia chirurgica o interventistica rispetto alla terapia medica sarebbe molto più impegnativa. Questo fatto deve essere preso in considerazione dato che> 1.700 pazienti hanno dovuto essere analizzati per mostrare un leggero beneficio di mortalità nella meta-analisi di Chatterjee et al. Arruolando che molti pazienti in un RCT valutare CDT più anticoagulazione contro anticoagulazione da solo sarebbe impraticabile.
Un endpoint composito di morte o deterioramento clinico, come usato in PEITHO, potrebbe essere usato come risultato primario, ma ancora una volta, sarebbe estremamente difficile iscrivere il numero di pazienti necessari per mostrare una differenza clinica significativa in uno studio che valuta la terapia interventistica rispetto alla terapia medica.
Allora, qual è l’endpoint ideale? Devono essere presi in considerazione esiti a lungo termine importanti per i pazienti. L’endpoint primario potrebbe essere la qualità della vita o la tolleranza all’esercizio, con endpoint secondari che valutano la morbilità a breve termine, la sicurezza e il tromboembolismo venoso ricorrente.
SOMMARIO
Questo è un momento emozionante per i fornitori che gestiscono PE submassive, e ci sono molte opportunità per chiarire come questi pazienti devono essere triaged, trattati e seguiti. Se queste opportunità vengono colte, ci può essere un vero cambiamento nel tenore e nel linguaggio delle linee guida della società nel prossimo decennio. n
Akhilesh K. Sista, MD, è presso la Divisione di Radiologia interventistica, Weill Cornell Medical College, e direttore del programma per la trombosi e la salute venosa profonda a New York, New York. Ha dichiarato di non avere interessi finanziari relativi a questo articolo. Dr. Sista può essere raggiunto a [email protected].
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